化学新闻

引发全球药企大地震的NDMA到底是什么来头?

本文作者:竹悠

论文部分编译自:The presence of the potential carcinogen NDMA in common drugs has triggered waves of recalls. What are drugmakers doing to address the problem?

C&EN, 2020, 98 (15), pp 27–31April 20, 2020 作者:Leigh Krietsch Boerner

2019年的一天,分析化学公司Valisure的分子生物学家兼CEO David Light面对着谱图上质荷比为m/z=74的峰陷入沉思,这正是N-二甲基亚硝胺NDMAN-nitrosodimethylamine)的分子离子峰。此时,David Light正在开始核查公司所有批次药品中的致癌物,科研人员用气相色谱-质谱反复验证后才确认正是NDMA,一种广泛关注的潜在致癌物质,又名基因遗传毒性物质。NDMA,即N-二甲基亚硝胺属于亚硝胺类N-nitrosamine,化学结构为R2N–N=O,主要是由脱质子的胺结合了一个亚硝基形成,通常是仲胺或叔胺和亚硝基化试剂反应得到。

警告!药品中含有N二甲基亚硝胺NDMA

Valisure的发现并不是个例,实际上在过去几年,无论是独立实验室、药企或监管部门在多种药物中发现了NDMA。2018年,诺华 Novartis首先发现其抗高血压药中的缬沙坦原料药中含有NDMA 。此后,至少6种药物含有NDMA及其类似物,被数以百万人服用。因为NDMA为潜在的致癌物,为安全考虑,监管结构责令产品召回。2018年7月召回缬沙坦,10月召回厄贝沙坦,11月召回氯沙坦,后两个含有N-亚硝基二乙胺NDEA (N-nitrosodiethylamine),这三个药物都为抗高血压药物,同属于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。2019年9月,FDA警告雷尼替丁含有NDMA建议药品生产商召回所有剂型和批次的雷尼替丁。此后,抗糖尿病神药二甲双胍中也发现了NDMA,将涉及到数千万人。

虽然目前药物中含有的N-亚硝胺类化合物并没有达到很大的风险,也没有引发重大的安全事件,也许,这类物质已经存在药物中很长时间了,只是没有关注或发现它们,现在对它的关注是不是有点反应过度。现在世界范围内的患者和医生产生了极大的疑惑,还能不能用这些药物,不能用怎么办?同时药企要陷入了左右为难的处境,药品召回,即要听从监管机构的意见进行评估。监管部门责问药企,如何避免此类毒害杂质问题的再次发生。

事实上,我们的生活中不缺乏亚硝胺类物质。我们已经接触它们很多年了,如烟草、培根等腌制食品、啤酒和奶酪等发酵食物、洗发水等日化产品,以及在烹饪肉食时,防腐剂亚硝酸盐和胺或者氨基酸反应均会产生此类物质。NDMA为2A类致癌物,即可能会对人类致癌,现在只有来着动物的数据,但没有直接证据对人类产生同样的毒性。美国FDA和加拿大卫生部建议日摄取量为0.096μg。但也有部分实验室发现二甲双胍中的含量已经高达1.06μg,是推荐量的10倍。召回的缬沙坦更是超标了200倍,其它替丁类抗药物的NDMA含量参差不齐。

根据加拿大卫生部的统计,这些药物的平均NDMA含量并不会引起明显增加患癌的风险。一名患者服用的药物中含有NDMA或者每天都服用低于限度值的NDMA连续70年也不会增加患癌的几率。FDA估计如果患者服用了最高剂量的含NDMA的缬沙坦连续四年,可能会增加额外的患癌风险。欧洲药品管理局European Medicines Agency (EMA)也有相同的结论。

但即使如此,FDA仍决定召回含NDMA的药物,但这些召回在医生和患者之间引起了恐慌。因为这些药物名单中包括了重要的基础药物。如沙坦类抗高血压药物的厄贝沙坦irbesartan, 缬沙坦valsartan,氯沙坦 losartan列入了WHO的基本药物,2017年全球约有一千万人服用了氯沙坦,二百多万人服用厄贝沙坦,近两千万人服用了缬沙坦。如果医生重新换治疗高血压的药物,意味着更多的临床试验、更多的监测,更多的实验室检测,占用更多医疗资源。

药品中的NDMA是哪来的?

问题是药品中的NDMA是哪来的?这需要药物化学和分析化学专家的共同努力。对原料药而言,无外乎药物合成中的副反应,不稳定药物的降解,回收溶剂中引入,看起来虽然简单,这需要了解药物结构和合成路线,药品的包装和贮藏方式,但每种药物各不相同,想彻底弄清楚每个药品仍是非常艰巨的任务。形成N-亚硝胺需要亚硝基和二甲基胺这两部分化学结构,并且距离足够近才有可能发生。问题的难点是不能列出每个药物所有的合成路线来分析。

如阿斯利康AstraZeneca的缬沙坦,分子结构中既没有亚硝基也没有胺,问题出在合成路线上。诺华最初的合成工艺中,用三丁基叠氮形成四氮唑,二甲苯为溶剂,合成路线见scheme 1。但在2014年,浙江华海药业改进了合成路线,使用叠氮化钠,并将溶剂替换为DMF,收率更高,但DMF将降解生成二甲胺,并用亚硝酸钠淬灭过量的叠氮化钠,这样既有二甲胺又有亚硝基,顺理成章从而生成了NDMA[1]从此,华海缬沙坦事件揭开了NDMA篇章的序幕,一个又一个重磅药物暴雷。

Scheme 1 诺华的缬沙坦合成路线.

Ranitidine雷尼替丁是个结构不稳定的药物,会降解产生NDMA,加热会加速降解,在贮藏过程中会产生NDMA。它的产生机理有很多推测,如和广泛存在的氯胺反应,Scheme 2所示。[2]当它重返市场时,需要控制运输及贮藏温度。

Scheme 2. 氯胺和雷尼替丁反应生成NDMA

废水也可能产生NDMA,而且废水的成分更复杂。如通过二甲基肼UDMH氧化降解产生NDMA在空气中就可以进行。DMF降解为二甲胺,然后被氢氧化铵或次氯酸钠NaOCl氨化,再和其它亲核性的胺如NH2Cl反应,生成二甲基肼,再被氧化为NDMA,如scheme 3所示。[3]

Scheme 3. 废水中产生NDMA.

二甲双胍产生NDMA的机理还没有确定,它的结构中含有二甲胺,并且合成路线仅有一部反应,其中起始物料之一为二甲胺,因此如果有痕量的亚硝化试剂引入,就可能产生NDMA,并且亚硝化试剂的引入途径更多。二甲双胍氧化裂解液会产生NDMA[4]

Dead line已划好,监管机构在行动!

药品监管机构已经意识到问题的严重性,因此责任药企召回上市产品,并彻查药品的NDMA含量。2019年9月,欧洲药监局给出的时间是3年内完成。2019年12月,加拿大卫生部要求2年内所有产品的NDMA含量在安全限度以内。美国FDA正在规划中。

2020年5月8日,我国国家药品监督管理局药品审评中心发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则 (试行)》,要求药企应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险 , 并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。

其它参考文献

  • [1] Maria Kristina Parra, Jan F. Josepha., NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products:Analytical methods for the determination of N-nitrosamines. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 164 (2019) 536–549 DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.11.010.
  • [2] Julien Le Roux, Hervé Gallard, Jean-Philippe Croué, Sébastien Papot, Marie Deborde.
  • NDMA Formation by Chloramination of Ranitidine: Kinetics and Mechanism Environ. Sci. Technol. 2012, 46, 11095-11103 .DOI: 10.1021/es3023094.
  • [3] N-nitrosamines Org. Process Res. Dev  DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00535.
  • [4] Ismail Badran, Abdallah D. Manasrah, Nashaat N. Nassar., A combined experimental and density functional theory study of metformin oxy-cracking for pharmaceutical wastewater treatment.  RSC Advances. 2019, 9, 13403.DOI: https://doi.org/10.1039/C9RA01641D

本文版权属于 Chem-Station化学空间, 欢迎点击按钮分享,未经许可,谢绝转载!

Related post

  1. 各大媒体2017诺贝尔奖化学家预测归纳
  2. 2019年西安交通大学化学夏令营开始报名啦!
  3. Research Front Award 2016,汤森路透 日…
  4. NMR获得了2016年度Good Design Award——日…
  5. 瑞士留学奖学金请看这里! Swiss Government Ex…
  6. Research Front Award 2016,汤森路透 日…
  7. 一次即可治愈的抗流感新药ー塩野義製薬
  8. 趣味化学-化学与邮票的渊源

Comment

  1. No comments yet.

  1. No trackbacks yet.

You must be logged in to post a comment.

Pick UP!

微信

QQ

广告专区

PAGE TOP