Science: 苯的直接单取代烷基化反应

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Science: 苯的直接单取代烷基化反应

在苯环上导入烷基的时候，大家一般会想到用什么手法？

苯环的取代反应

1877年以来，在这140年里，一直作为代表性的反应被使用的是、Friedel-Craft（FC）反应。^[1]FC反应中，苯环作为亲核剂，与被路易斯酸活化后的卤代烷烃发生亲电取代反应发生烷基化。

而FC反应的缺点主要有以下两点、
（１）取代后的烷基化苯环的亲核性比原料苯更高，会继续发生连锁烷基化反应，得到多取代苯。
（２）活化后的烷基倾向于生成更稳定的碳阳离子，因此不容易引入直链型的烷基。

作为与FC反应相反的方法、被称为芳香族亲核取代反应（SNAr）。该反应，首先是亲核剂与芳香环底物发生加成反应，形成σ-complex中间体、然后再发生sp³碳上的消除反应得到取代苯环。

顺便说一下，亲核试剂是氧或者氮亲核剂的场合被称为Meisenheimer或者Jackson-Meisenheimer complex、而碳亲核剂的场合被称为Janovsky complex。^[2]
由于底物是6π富电子的稳定苯环，所以很难被亲核进攻，因此必须先在苯环上引入NO₂基等吸电子基团 (EWG)。同时，σ-complex中的sp³碳上还得有合适的离去基团，例如，如果是难离去的氢的话，还必须添加适当的氧化剂。^[3]

然而只是用无取代苯环-苯作为底物，进行单烷基化反应就无法达成么？

钙Grignard试剂

Bath大学的Hill与Toulouse大学的Maron等人、制备分离出了钙的烷基格式试剂的等价体，作为亲电试剂成功实现了苯(C₆H₆)的直接单取代烷基化反应。

Andrew S. S. Wilson, Michael S. Hill, Mary F. Mahon, Chiara Dinoi, Laurent Maron
Science 2017, 358, 1168-1171. doi:10.1126/science.aao5923

氢化钙二聚体１、可以通过单体钙酰胺与PhSiH₃反应制备、反应很简便，并且可以达到70％以上的纯化产率。在重苯中，室温下化合物１与烯烃反应，也就是Ca-H部位与C=C部位发生加成生成直链状的烷基钙产物 2-4。Ｘ射线单晶衍射解析证实、生成物 2，3，4为二聚体结构。

图引用自原著论文

实际上在10年前，也就是2007年，化合物1中的Ca上附加有THF形成的螯合物早就被Harder等人报道了，并且已经证明该螯合物能够与苯乙烯反应生成烷基化钙衍生物。^[4]他们也得到了针状的赤红色化合物。但是很遗憾的是，当时他们没有能够清晰的确定其分子结构。而早在100年前，钙的格式试剂的合成早就已经被尝试合成^[5] 并且到今年为止，已经报道了芳基，苄基，三甲基甲硅烷基甲基取代的钙衍生物的结构，而这一次是第一次报道了直链型的烷基取代钙化合物的合成与分子结构的解析。

苯环的直接烷基化反应

作者等人在优化乙基钙衍生物2的合成法过程中发现C₆D₆改成d₁₂-环己烷，化合物2的稳定性得到显著提高。而在使用C₆D₆作为溶剂的时候，发现生成了d₅-乙基取代的苯环，这个意外的发现也成就了今天这一篇Science。

反应机理为S_N2型

理论计算的结果发现，反应并不是σ键复分解，而是S_N2型进行的。

另外，反应的rate-detemination step是发生在烷基钙二聚体转变成两个单体的过程，而亲核取代反应阶段并没有多少能量屏障，这个发现很有意思。

（下图引用自原著论文）

也就是说，烷基钙的单体，活性非常强。这个二聚体→单体的转换是本反应达成的关键。同时从计算结果看来，Ca参与了拔去苯环上的氢的过程、而对比与Harder等人的Ca(tfh)化合物，本论文中的钙格式试剂上并没有配位性溶剂的附着，因此也是本反应被发现的一个关键。取代反应后，本来的氢化钙化合物1能够得到再生，催化量的苯环的烷基化也是有可能实现的。

参考文献

C. Friedel, J.-M. Crafts, Compt. Rend. 1877, 84, 1392. (link)
M. Makosza, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 2855. doi: 10.1039/B822559C
(a) I. S. Kovalev et al., Russ. Chem. Rev. 2015, 84, 1191. doi: org/10.1070/RCR4462 (b) O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, Tetrahedron Lett.2016, 57, 2665. doi: org/10.1016/j.tetlet.2016.04.084
J. Spielmann, S. Harder, Chem. Eur. J. 2017, 13, 8928. doi:10.1002/chem.200701028
(a) E. Beckmann, Chem. Ber. 1905, 38, 904. doi: 10.1002/cber.190503801160 (b) H. Gilman, F. Schulze, J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 2463. doi: 10.1021/ja01420a038