本文作者：杉杉

导读

近日，巴黎萨克雷大学Philippe Dauban课题组在J. Am. Chem. Soc.上发表论文，报道了一种未活化三级C(sp³)-H键的分子间胺化反应，从而以高收率合成α,α,α-三取代酰胺衍生物。值得注意的是，对于同时含有未活化三级C-H键与苄基C-H键时，当使用Rh₂(S-tfpttl)₄为催化剂，TBPhsNH₂为氨基磺酸盐时，反应优先选择三级C-H键。此外，将反应放大至50 mmol时，可将催化剂的量降至0.01mol％。

Catalytic Intermolecular C(sp³)-H Amination: Selective Functionalization of Tertiary C−H Bonds vs Activated Benzylic C-H Bonds

Erwan Brunard, Vincent Boquet, Elsa Van Elslande, Tanguy Saget, and Philippe Dauban*

J.Am. Chem. Soc.ASAP DOI:10.1021/jacs.1c03872

正文

在有机合成和药物化学中，定点选择性C(sp³)-H键官能能化反应是十分具有潜力和挑战的。对C(sp3)-H键活化的策略大概有以下几种。第一种通用方法是基于导向基团的定向功能化反应，包括使用配位基团或分子内反应。对于无导向C-H功能化反应的位点选择性，主要基于底物的固有参数（即C-H键的键解离能（BDE）或极性效应）。目前，已通过烷烃硼化、卡宾插入，C-H氧化等来突破底物的局限性。同时，催化C(sp³)-H胺化反应已成为具有价值的合成策略。通过使用叠氮化物、N-oxy试剂催化氮烯C-H键的插入已取得重大地进展。然而，对于同时含有苄基C-H键和叔C-H键的氮烯底物，选择性活化其中的某个C-H键则具有很大的难度。虽然已依靠催化剂改性来实现分子内C(sp³)-H选择性胺化反应，但对于分子间的反应存在的问题尚未被解决。由于底物同时存在两个不同C(sp³)-H键，无论氨基磺酸盐或金属催化剂如何改变，反应始终优先选择苄基位（Scheme 1a）。同时，在使用叠氮化物或涉及碘催化分子间C(sp³)-H胺化反应中，也观察到相同的趋势（Scheme 1b）。在此，巴黎萨克雷大学Philippe Dauban课题组通过使用Rh₂(S-tfpttl)₄为金属催化剂，TBPhsNH₂为氨基磺酸盐时，实现了与前人工作相反C(sp³)-H选择性，使反应优先选择三级C-H键，从而合成一系列α,α,α-三取代酰胺衍生物（Scheme 1c）。

首先，对各种氨基磺酸盐和铑催化剂的大量筛选后发现（Scheme 2），室温反应以Rh₂(S-tfpttl)₄（1）为金属催化剂，TBPhsNH₂（2）为氨基磺酸盐，PhI(OAc)₂为氧化剂时，可在三甲基乙腈溶剂中，获得82 %收率和T:B > 25:1的选择性，来获得目标产物3T。

通过大量的条件筛选后，获得了最佳反应条件后，作者开始对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。一系列异丁基和异戊基衍生物，均可顺利反应，获得相应的产物3T–20T，收率高达96%，T/B高达25:1。同时，底物中的芳基取代不受电子效应和定位效应的影响。其次，异已基衍生物（21）、环状底物（22）以及含有炔烃的底物（23），均具有良好的选择性，获得相应的产物21T–23T。

随后，作者对一些更具挑战性的底物进行了研究（Scheme 4）。首先，对于对位具有乙基的底物（24和25），异丁烯衍生物24以77％的收率获得高选择性产物24T，而异戊烯衍生物25则选择性较差。对于酯底物26，也具有良好的选择性，获得产物26T。其次，对于同时具有三个叔碳中心和一个仲苄基位点的异薄荷醇衍生物27，胺化反应优先选择在环己基环的叔C(sp³)-H键上进行。然而，当使用(R)-催化剂，可将T/B比提高至7.3:1。同时，氨基磺酸盐试剂的改变，有利于苄基位的胺化。此外，使用布洛芬甲酯28时，反应具有出色的化学选择性，获得90％收率和T/B > 25:1的产物28T。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。在食欲抑制剂芬特明（phentermine）的两步克级合成中，可将催化剂的负载量降至100 ppm，获得80％收率和T/B > 25:1的产物3T。同时，可在温和的条件下，于吡啶和乙腈/水的混合溶液中，可将TBPhs基团轻松除去，从而获得游离胺化合物29，收率为95%。

最后，作者对丙基苯的底物选择性进行了研究（Scheme 6）。反应结果表明，当以Rh₂(S-tfpttl)₄（1）为催化剂，TBPhsNH₂（2）为氨基磺酸盐，反应优先选择二级C(sp³)-H键，以3:1选择性获得产物30T。

总结

巴黎萨克雷大学Philippe Dauban课题组报道了一种以Rh₂(S-tfpttl)₄为金属催化剂，TBPhsNH₂为氨基磺酸盐的催化体系，成功实现了未活化三级C(sp³)-H键的分子间胺化反应，从而以优异收率合成了α,α,α-三取代酰胺衍生物。值得注意的是，对于同时含有未活化三级C-H键与苄基C-H键时，反应优先选择三级C-H键。此外，将反应放大至50 mmol时，可将催化剂的量降至0.01mol％。