作者：石油醚

引言

3-(Bromoethynyl)azetidine（图 1）是Idorsia制药公司抗感染项目中LpxC新型抑制剂的关键合成砌块。

图 1 3-(溴乙炔基)氮杂环丙烷的结构

3-(Bromoethynyl)azetidine的合成路线

[路线一：药物发现阶段路线][ WO2015036964、WO2015091741，WO2015132228，WO2015132228、WO2016079688、WO2016079688、WO2017037039、WO2017037221]

N-Boc-3-(hydroxymethyl)azetidine (2)为原料，经Parikh−Doering 氧化得3，3与Ohira−Bestmann试剂反应得4。4在N-溴代丁二酰亚胺（NBS）和硝酸银（I）作用下发生溴化得5，5脱除Boc保护剂即可获得1a。

图 2路线一

[路线二：公斤级路线]

Fe(II)催化炔基格氏试剂与3-碘氮杂环丁烷（6）的偶联反应得7，7在K₂CO₃/MeOH条件下脱除TMS保护基，再经乙酸乙酯/水萃取，即得初级炔烃4。4在液态溴和氢氧化钾水溶液体系下反应得5，5脱除Boc保护基即可获得1a。

图 3路线二

[路线三][Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 1409−1418]

图 4路线三

Fe(II)催化炔基格氏试剂与3-碘氮杂环丁烷（6）的偶联反应得7，7在NaOMe条件下脱除TMS保护基得初级炔烃4。4在次溴酸钠和次氯酸钠体系下反应得5，5用(+)-CSA作用下脱除Boc保护剂即可获得1b。