作者：石油醚

导读：

近日，新加坡国立大学吴杰课题组开发了一种高效的三组分偶联反应，利用光催化直接HAT策略从大宗原料醛、烯烃、炔烃和单质硫出发，合成了高附加值的硫酯产物。该合成方法具有原子经济和步骤经济高、底物范围广泛和对复杂药物后期修饰好的普适性等优点。该合成策略还可以用于合成内硫酯、可降解的硫酯聚合物和硫代羧酸。该研究利用单质硫高效、高选择性地产生羰基硫自由基具有重要的合成意义，也为之后的含硫分子的合成，在有机合成、药物和功能材料开发中提供了新思路。

“Direct Synthesis of Thioesters from Feedstock Chemicals and Elemental Sulfur

Haidi Tang, Muliang Zhang*, Yuchao Zhang, Penghao Luo, Davide Ravelli, and Jie Wu*

J. Am. Chem. Soc.，2023, ASAP.Doi:10.1021/jacs.2c13157”

正文：

在合成化学中，开发条件温和、原子经济和步骤经济的催化策略，以利用大宗原料合成高附加值化学品具有重要的意义。硫酯不仅在有机合成中有广泛的应用，而且在材料、食品和生物学等领域中至关重要。然而，目前合成硫酯的方法主要依赖于羧酸和硫醇的脱水缩合，或硫醇在当量酰化试剂或金属添加剂存在下发生酰化反应，大量副产物的产生也限制了其应用（图 1A）。同时由于硫醇气味难闻、性质不稳定以及商业不易得等缺点，使用硫醇作为起始原料并不理想。相比于其他含硫试剂，硫粉具有丰富、无毒、不挥发、不吸湿和无味的特性，最近的一些研究表明，单质硫可以参与自由基转化，在温和条件下将硫原子引入到分子骨架，使其成为有机分子中硫原子的理想来源。

近日，新加坡国立大学的吴杰课题组受到硫醇-烯点击化学的启发，对羰基硫自由基中间体是否具有类似的反应活性进行了研究，报道了一种基于羰基硫自由基中间体的硫酯合成方法。该方法通过光催化氢原子转移（HAT）将原料醛、烯烃或炔烃和单质硫进行三组分偶联(图 1B)。单质硫高效、高选择性地捕捉HAT之后产生的酰基自由基，实现酰基自由基到羰基硫自由基的极性反转。该策略从简单的大宗原料（如乙烯和乙炔）到复杂的药物分子均可应用，具有非常广泛的底物范围。除此之外，该合成策略还可以进一步扩展到内硫酯、硫酯聚合物和硫代羧酸的合成，并且也能直接通过两步合成获得药物分子esonarimod（抗风湿药物）。机理研究表明，使用单质硫来捕获酰基自由基在热力学和动力学上都有利，这说明了该方法在合成含硫分子方面具有巨大的潜力。相关研究成果在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）期刊上发表。

图1研究背景及本文工作

作者首先使用单质硫（S₈）作为硫源，同时将3-苯基丙醛（1a）和含羟基官能团（传统上利用硫醇亲核来合成硫脂方法不兼容）的烯烃（2a）作为模板反应的原料，对反应进行大量的条件筛选，最终在十钨酸四正丁基铵盐(TBADT)为光催化剂，乙腈为溶剂，室温390 nm光照条件下获得最优产率。随后，作者进一步探索了反应的底物普适性和官能团兼容性。如图2所示，不同的不饱和烃（烯烃、炔烃）和醛底物分别以中等至良好产率有效合成了相应的硫酯。含有不同官能团的非活化α-烯烃，如醚（3c）、氯化物（3d）、酯（3e-3h）、酰胺（3i）、酮（3j）、五氟芳烃（3k）、吲哚(3l)、硅烷(3m)、硼酸酯(3n)和卤素原子（溴、碘、氯）（3am-3ao）等官能团，都得到了较高产率的目标产物。1,1-二取代，三取代或四取代未活化烯烃在标准条件下也能顺利反应(3q-3z)。带有给电子或吸电子基团的活化烯烃以及苯乙烯类底物也可以中等产率获得硫酯产物（3ae-3ah）。值得注意的是，乙烯气体也可在常压下参与反应，以良好的产率得到乙基硫酯(3ai-3al)。此策略为乙烯直接转化为高值化学品提供了一条操作简单且原子经济高的新途径。

图2. 底物范围

该方案还可以扩展到炔烃底物，末端炔烃、内炔甚至乙炔气体都可以在此催化体系中兼容（3ap–3at）。作者随后调查了醛的底物范围，一些具有较大应用价值的官能团，例如酯(3av-3ax)、羟基(3az)、酰胺(3ba)，氨基甲酸酯(3be)以及杂环(3ay，3bk-3br)等均可兼容。值得注意的是，最具有挑战性的三级醛也能兼容在反应体系中，该类醛底物经HAT后产生的酰基自由基倾向于脱羰基形成稳定的三级碳自由基。然而，在该反应条件下，没有检测到任何脱羰副产物（3bf，3bg）。这表明与脱羰相比，单质硫捕获醛基自由基的效率更高。尽管在此催化条件下部分醛基底物的C（sp₃)−H也可作为HAT的活化位点，但是从结果来看，仅检测到微量或非常低产率的硫醚产物，进一步验证了单质硫对醛基自由基的高选择性。

图3 合成应用

该合成策略在对复杂药物和天然产物进行后期修饰时（4-15），也展现出好的兼容性（图3A），相较于传统硫酯合成方法体现出明显的优越性。重要的是，通过硫酯键链接可将两种药物分子高效结合（15-18），表明该方法在制备药物和生物分子标记中具有巨大潜力。除此之外，利用分子内羰基硫自由基的加成环化（图3B），这种光催化HAT策略可以成功构建各种具有不同大小的环内硫酯产物(19–24)。聚合反应（图 3C）获得的硫酯聚合物可以简单地通过水解、氨解、硫解和氧化裂解等方法进行聚合物降解，表明我们的方法在合成环保材料方面具有不错的潜力。其他SOMOphile参与的三组分偶联，例如通过烯丙基苯基砜(29)生成了烯丙基硫酯(30)，以及在没有烯烃的情况下生成重要酰硫试剂硫代羧酸(31)，均表明该催化方法用于生产高价值含硫产品的巨大潜力（图 3D）。作者还通过后续Fukuyama 偶联合成常用光催化剂（33），两步合成抗风湿药esonarimod（35），进一步证明了该方法的合成价值（图3E）。

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（图4）。首先将TEMPO（0.2 equiv）作为自由基捕获剂添加到反应体系中，得到14%的TEMPO-酰基加成产物(36)，表明反应过程中酰基自由基中间体的存在（图 4A）。同时，通过高分辨质谱检测到的TEMPO-碳加成产物(37)和自由基开环产物(38)也支持了羰基硫自由基对烯烃加成的反应路径。缩短反应时间检测到的硫代羧酸（40）揭示其在反应过程中作为HAT试剂的可能（图 4C）。氘代实验表明RHAT过程的氢源可能来自于是醛或体系中微量存在的水，而不是溶剂CH₃CN（图4D）。结合DFT计算(图4F)，提出了可能的反应机理，并对反应的特殊选择性进行了解释。如图4E所示，首先受光激发的*[W₁₀O₃₂]^4-和醛底物进行HAT获得酰基INT1和中间体H⁺[W₁₀O₃₂]^5-，然后亲核的酰基自由基INT1与单质硫反应，生成硫自由基中间体INT2。理论计算数据显示与通过过渡态TS3′将INT1加成到烯烃中相比，过渡态TS1与元素硫反应的能垒仅为8.58kcal·mol^-1，从其ΔΔG* = 6.12 kcal·mol^-1判断，快了约3×10⁴倍。此外，INT2是一个相对稳定的中间体，表明这一步热力学和动力学上都是有利的，这再次证明了单质硫可以高效捕获酰基自由基。INT2中间体通过S₈分子内环化脱硫得到羰基硫自由基INT3，该过程中具有最高的全局势垒，是整个反应历程的决速步骤。随后，亲电自由基INT3对烯烃双键加成得到碳自由基中间体INT5（能垒仅为 7.11 kcal·mol^-1）。与此同时，INT3还可充当氧化剂实现光催化剂TBADT的再生，以及作为HAT试剂攫取醛基的氢原子，从而产生亲核酰基自由基INT1并得到硫代羧酸INT4。最终亲核的碳自由基中间体INT5和硫代羧酸INT4之间的极性匹配发生HAT获得最终硫脂产物。

图4 机理研究

总结

新加坡国立大学吴杰课题组开发了一种高效的三组分偶联反应，利用光催化直接HAT策略从大宗原料醛、烯烃、炔烃和单质硫出发，合成了高附加值的硫酯产物。该合成方法具有原子经济和步骤经济高、底物范围广泛和对复杂药物后期修饰好的普适性等优点。该合成策略还可以用于合成内硫酯、可降解的硫酯聚合物和硫代羧酸。该研究利用单质硫高效、高选择性地产生羰基硫自由基具有重要的合成意义，也为之后的含硫分子的合成，在有机合成、药物和功能材料开发中提供了新思路。