本文作者：安安

导读

近日，浙江理工大学的吴小峰课题组在Chem. Sci.中发表论文，报道一种全新的采用钯催化剂促进的，并通过底物控制的非活化烯基化合物与trifluoroacetimidoyl chloride之间的区域选择性官能团化反应方法学，进而顺利完成一系列具有潜在生物活性的三氟甲基吲哚以及吲哚啉分子的构建。

Controllable access to trifluoromethyl-containing indoles and indolines: palladium-catalyzed regioselective functionalization of unactivated alkenes with trifluoroacetimidoyl chlorides. Chem. Sci. 2022, doi: 10.1039/d2sc00546h.

正文

近年来，采用过渡金属催化的烯基化合物双重官能团化反应方法学已经备受有机合成化学家的广泛关注(Scheme 1a)^[1]-[5]。这里，受到前期对于非活化烯基化合物1, 1-双官能团化反应方法学 (Scheme 1b-c)^[6]以及采用trifluoroacetimidoyl chloride砌块构建各类三氟甲基化的含氮杂环分子相关报道^[7]的启发，浙江理工大学的吴小峰团队成功设计出一种全新的通过钯催化剂促进的非活化烯基化合物与trifluoroacetimidoyl chloride之间的1, 1-双官能团化与1, 2-双官能团化反应方法学，进而以高度区域选择性地完成各类三氟甲基吲哚以及吲哚啉分子的构建(Scheme 1d)。

首先，作者采用trifluoroacetimidoyl chloride 1a与4-戊烯酸衍生物2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：在氮气气氛下，采用Pd(hfac)₂作为催化剂，PPh₃作为配体，Na₂CO₃作为碱，THF/PhCF₃ (4/1 v/v)作为反应溶剂，反应温度为80 ^oC，最终以58%的反应收率，获得相应的2-三氟甲基吲哚产物3a。

在获得上述的最佳反应条件之后，作者进一步对这一全新的双重官能团化策略中的底物应用范围进行研究(Table 2)。首先，作者发现，一系列具有供电子与吸电子基团取代的trifluoroacetimidoyl chloride底物，均能够有效地参与上述的合成转化过程，并获得相应的2-三氟甲基吲哚产物3b-m。同时，该小组发现，具有供电子基团取代的trifluoroacetimidoyl chloride底物，表现出更为优良的反应活性。之后，作者进一步发现，上述的标准反应体系对于其他各类氟烷基取代的trifluoroacetimidoyl chloride底物，同样能够较好地兼容，并获得相应的目标产物3n-p。接下来，作者进一步对各类非活化烯基化合物的应用范围进行深入研究。该小组观察到，各类β-甲基与β-苯基以及α-甲基与α-环丙基取代的4-戊烯酰胺底物，均能够有效地参与上述的双重官能团化过程，并获得相应的吲哚产物3q-t。然而，该小组进一步观察到，上述的最佳反应条件对于1,2-与1,1-二取代烯基化合物以及δ-取代的4-戊烯酰胺底物，均无法获得预期的吲哚产物。

接下来，作者研究发现，上述的标准反应条件同样能够与各类β,γ-烯基底物有效地进行兼容 (Table 3)。之后，作者发现，在加入2.0 eq. TEMPO时，能够显著提高目标产物4a的反应收率。

同时，作者通过一系列相关的控制实验 (Scheme 2)研究表明，上述的双重官能团化反应过程首先经历烯基化合物与trifluoroacetimidoyl chloride中C-I键之间的偶联步骤。同时，TEMPO的加入，能够有效地促进上述反应过程的进行。而且，在上述的反应过程中，trifluoroacetimidoyl chloride可能无法迅速地转化为相应的酰胺8。

基于上述的控制实验研究，作者提出如下可能的反应机理 (Scheme 3)。

同时，作者通过克级规模实验以及吲哚产物后续合成转化过程的相关研究，进而表明这一全新的双官能团化策略具有良好的合成应用价值 (Scheme 4)。

总结

浙江理工大学的吴小峰课题组成功设计出一种全新的采用钯催化剂促进的非活化烯基化合物与trifluoroacetimidoyl chloride之间的区域选择性双重官能团化反应方法学，进而顺利完成一系列具有潜在生物活性的三氟甲基吲哚以及吲哚啉分子的构建。这一全新的双重官能团化策略具有良好的底物应用范围以及优良的官能团兼容性等优势。

参考文献

1. [1] (a) K. H. Jensen, M. S. Sigman, Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 4083. doi: 10.1039/B813246A.
2. (b) R. I. McDonald, G. Liu, S. S. Stahl, Chem. Rev. 2011, 111, 2981. doi: 10.1021/cr100371y.
3. (c) G. Yin, X. Mu, G. Liu, Acc. Chem. Res. 2016, 49, 2413. doi: 10.1021/acs.accounts.6b00328.
4. [2] (a) C. Wang, G. Xiao, T. Guo, Y. Ding, X. Wu, T. Loh, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9332. doi: 10.1021/jacs.8b03619.
5. (b) K. Zheng, G. Xiao, T. Guo, Y. Ding, C. Wang, T. Loh, X. Wu, Org. Lett. 2020, 22, 694. doi: 10.1021/acs.orglett.9b04474.
6. (c) X. Chen, W. Rao, T. Yang, M. J. Koh, Nat. Commun. 2020, 11, 5857. doi: 10.1038/s41467-020-19717-6.
7. [3] (a) Z. Liu, T. Zeng, K. S. Yang, K. M. Engle, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 15122. doi: 10.1021/jacs.6b09170.
8. (b) J. Derosa, V. T. Tran, M. N. Boulous, J. S. Chen, K. M. Engle, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10657. doi: 10.1021/jacs.7b06567.
9. (c) J. Derosa, V. A. van der Puyl, V. T. Tran, M. Liu, K. M. Engle, Chem. Sci. 2018, 9, 5278. doi: 10.1039/C8SC01735B.
10. (d) Y. Zhang, G. Chen, D. Zhao, Chem. Sci. 2019, 10, 7952. doi: 10.1039/C9SC02182E.
11. [4] (a) Z. Liu, Y. Wang, Z. Wang, T. Zeng, P. Liu, K. M. Engle, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11261. doi: 10.1021/jacs.7b06520.
12. (b) V. A. van der Puyl, J. Derosa, K. M. Engle, ACS Catal. 2019, 9, 224. doi: 10.1021/acscatal.8b04516.
13. [5] (a) Z. Liu, H. Ni, T. Zeng, K. M. Engle, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3223. doi: 10.1021/jacs.8b00881.
14. (b) Z. Liu, X. Li, T. Zeng, K. M. Engle, ACS Catal. 2019, 9, 3260. doi: 10.1021/acscatal.9b00181.
15. (c) Z. Liu, J. Chen, H. Lu, X. Li, Y. Gao, J. R. Coombs, M. J. Goldfogel, K. M. Engle, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17068. doi: 10.1002/anie.201910304.
16. (d) Z. Bai, S. Zheng, Z. Bai, F. Song, H. Wang, Q. Peng, G. Chen, G. He, ACS Catal. 2019, 9, 6502. doi: 10.1021/acscatal.9b01350.
17. [6] J. Jeon, H. Ryu, C. Lee, D. Cho, M. H. Baik, S. Hong, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 10048. doi: 10.1021/jacs.9b04142.
18. [7] (a) K. Tamura, H. Mizukami, K. Maeda, H. Watanabe, K. Uneyama, J. Org. Chem. 1993, 58, 32. doi: 10.1021/jo00053a011.
19. (b) Z. Chen, S. Hu, X. Wu, Org. Chem. Front. 2020, 7, 223. doi: 10.1039/C9QO01167F.

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