本文作者：杉杉

导读

对于绿色环保亚砜还原策略的开发，一直具有挑战。近日，青岛科技大学郭维斯和文丽荣合作在Green Chemistry上发表论文，报道了一种高效的电化学还原亚砜的策略，可合成一系列硫化物，具有广泛的底物范围、温和的反应条件等特点。此外，Lewis酸AlCl₃（通过廉价的铝阳极和氯离子结合从而实现再生）可活化亚砜。

Scalable electrochemical reduction of sulfoxidesto sulfides

Zhenshuo Kong, Chao Pan, Ming Li, Lirong Wen* and WeisiGuo*

Green Chem. 2021, 23, 2773-2777. DOI:10.1039/d1gc00591j

正文

有机硫化物广泛存在于天然产物、药物化学和材料科学中。近年来，已开发出多种硫化物的合成方法。其中，亚砜的还原作为最常用的转化之一，涉及三种经典的反应类型（Scheme 1）：（1）催化加氢策略，涉及苛刻的反应条件下以及贵金属的使用。（2）氢化物试剂（如硅烷、硼或硫试剂）的还原策略，但会产生化学计量的副产物。（3）脱氧策略，使用强亲电试剂（三苯基磷和草酰氯）来活化亚砜，但导致官能团耐受性差以及存在一定的副产物。尽管上述方法对于还原亚砜均有效，但大多数均需使用化学计量的还原剂或有毒试剂，从而阻碍了硫化物合成的进一步应用。因此，仍需开发一种通用、可持续的和可扩展的策略来合成一系列硫化物衍生物。

在过去十年中，电化学合成已成为一种高效、绿色环保且可扩展的方法，可用于各种转化。其中，电流可作为氧化还原试剂，从而避免化学氧化剂或还原剂的使用。与阳极氧化相比，对阴极还原的研究较少。在2019年，Baran等^[1]使用廉价的镁或铝板作为牺牲阳极，开发了一种电化学Birch还原的策略。最近，Lin等^[2]报道了Mg板阳极上烯烃电还原碳官能化反应。此外，Sevov等^[3]报道了一种基于Al板阳极的电还原三苯膦氧化物的有效方法。受此启发，作者设想是否可以使用原位生成的Lewis酸来活化亚砜，从而实现亚砜的还原。若可实现，仅需使用廉价得铝板作为牺牲阳极以及亚化学计量的AlCl₃。在此，本文将介绍一种电化学还原亚砜的方法，具有底物范围广泛、官能团耐受性高、反应条件温和等特点（Scheme 1）。

首先，作者以1-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯1a作为模型底物，进行了相关还原条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，当以铝板作为阳极，石墨毡电极作为阴极，DCE作为溶剂，同时加入少量的AlCl₃，可在10 mA的恒定电流中室温反应，即可获得94％收率的硫醚产物2a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对单芳基亚砜底物1进行了扩展（Table 2）。首先，芳基上具有不同给电子和吸电子基团的亚砜，均可顺利反应，获得产物2a–2e。并且，具有酸不稳定Boc保护的亚砜（2c），也可兼容。2-(甲基亚磺酰基)萘底物，以优异的收率获得硫化物2f。对于双(苯亚磺酰基)甲烷底物，还原可得到双（苯硫基）甲烷2g作为唯一产物。对于含有酯基或氨基酸衍生物的亚砜，以中等收率得到产物2h和2i。此外，当使用同时含有亚砜和砜基的底物时，亚砜选择性地还原，获得含砜基的硫化物2j。对于含有环己基、环丙基和吡咯基团的底物，也与体系相容，以高收率生成硫化物2k–2m。对于具有更大空间位阻的亚砜，以46％的收率产生2n。值得注意的是，二烷基亚砜也适合于电化学还原，获得硫化物2o和2p。

随后，作者对二芳基亚砜底物1进行了扩展（Table 3）。当对称的二芳基亚砜的芳基上含有不同的取代基时，均可顺利反应，获得产物3a–3e。同时，具有给电子基的底物收率高于具有吸电子基的底物。其次，含有两个不同芳基的亚砜也被证明是合适的底物，除具有游离羟基（3h，30％）以外，均以极好的收率获得硫化物3f–3j。此外，各种杂环（如吡咯、吡啶、吲哚和噻吩）都可耐受，以高收率获得硫化物3k–3o。对于稠合杂环亚砜底物，也适合于该体系，可获得产物3p–3s。值得注意的是，在还原条件下可耐受羰基基团，如硫化物3q。同时，在优化的条件下，可成功地合成驱虫药阿苯达唑4。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。硫化物2a和3a的克级实验，均具有极好的收率。同时，二苯亚砜的反应可在65 mmol规模上进行，以94%收率获得硫化物3a（11.34 g）。与常规的方法相比，该电还原策略易于扩放大且对环境友好。

随后，作者进行了相关的循环伏安法（CV）实验（Fig. 1）。当使用玻璃碳作为亚砜1a的工作电极，在存在AlCl₃时，在-2.4 V处观察到明显的不可逆还原峰，表明生成1a和AlCl₃的配合物。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，AlCl₃可与亚砜1配位生成Lewis酸碱配合物A，该配合物通过S-O键断裂，在阴极上进一步还原以获得相应的硫化物2。其次，由牺牲Al阳极产生的Al³⁺可与氯阴离子结合以再生AlCl₃。

总结

青岛科技大学郭维斯和文丽荣合作报道了一种高效且绿色的电化学还原亚砜的策略，可合成一系列硫化物，具有底物范围广泛、反应条件温和等特点。同时，Lewis酸AlCl₃（通过廉价的铝阳极和氯离子结合从而实现再生）可活化亚砜。此外，该方法易于放大。

参考文献

[1] B. K. Peters, K. X. Rodriguez, S. H. Reisberg, S. B. Beil, D. P. Hickey, Y. Kawamata, M. Collins, J. Starr, L. Chen, S. Udyavara, K. Klunder, T. J. Gorey, S. L. Anderson, M. Neurock, S. D. Minteer and P. S. Baran, Science, 2019, 363, 838–845.

[2] W. Zhang and S. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 20661-20670.

[3] S. Manabe, C. M. Wong and C. S. Sevov, J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 3024–3031.