导读

近日，武汉大学周强辉课题组在JACS上发表论文，报道了一种新颖的轴手性对轴手性非对映诱导的策略，非对映选择性地合成具有1,2-双轴手性的邻三联苯类化合物。该反应可通过一步操作构建两个手性轴，具有较好的非对映选择性和优异的对映选择性。此外，所得的1,2-双轴手性联芳基产物可以很方便地转化为创新的轴手性类配体及催化剂，在不对称催化中具有重要的应用价值。

Catalytic Synthesis of Atropisomeric o‑Terphenyls with 1,2-Diaxes via Axial-to-Axial Diastereoinduction

Qianwen Gao, Chenggui Wu, Shuang Deng, Lisha Li, Ze-Shui Liu, Yu Hua, Jinxiang Ye, Chang Liu, Hong-Gang Cheng, Hengjiang Cong, Yinchun Jiao, and Qianghui Zhou*

J. Am. Chem. Soc. ASAPDOI: 10.1021/jacs.1c02405

正文

联芳基轴手性骨架是一类非常重要的结构单元，广泛存在于活性天然产物、药物分子、材料以及手性催化剂和配体中。鉴于此类结构骨架的重要性，化学家发展了诸多合成方法。然而，这些方法大多都是合成单轴手性联芳基骨架，对于多轴手性联芳基骨架报道的例子很少，其中1,2-双轴手性联芳基化合物的合成报道则更少。由于该类化合物的合成需要同时控制多个立体轴，直接合成具有很大的挑战。2006年，Shibata小组发展了一种三炔分子内[2 + 2 + 2]环加成反应^[1]，可以合成1,2-双轴手性联芳基化合物，具有良好的收率和对映选择性，2018年，Sparr小组通过分子内羟醛缩合的方法合成了该类化合物^[2]，2019年，周岭课题组报道了一个三步策略，通过不对称[3 + 2]环加成，甲苯磺酰基保护和DDQ氧化促进的中心手性向轴手性转化，从而构建具有1,2-双轴手性的2,3-二芳基苯并吲哚类化合物^[3]（Figure 1A）。但是这些方法往往需要特殊/复杂的底物，产物的多样性受到限制，从而阻止了该类化合物的广泛的应用。因此，迫切需要发展更加高效的、原料简单易得的方法来构建1,2-双轴手性阻转异构体。

钯/降冰片烯（Pd / NBE）协同催化（即Catellani反应）已成为快速合成复杂多取代芳烃的有力策略。但是，通过Pd /手性NBE 协同催化的不对称 Catellani 反应的报道则非常少。2018年，余金权课题组报道了首例利用手性降冰片烯实现远程对映选择性C-H键活化反应^[4]，董广彬小组使用Pd/手性NBE 协同催化芳基碘代物与外消旋环氧类化合物之间的不对称环化反应，合成2,3-二氢苯并呋喃^[5]。最近，周强辉课题组发展了一种基于催化不对称 Catellani 反应模块化从头构建联芳基轴手性的新方法^[6]。接着宋秋玲课题组也报道了一种类似的反应，用于构建含膦的联芳基阻转异构体^[7]。在此基础上，他们设想了一种轴手性对轴手性非对映诱导的策略，非对映选择性地合成具有1，2-双轴手性的邻三联苯类化合物，如图1B所示，Ar¹-Ar³轴手性可以由Ar¹-Ar²轴来控制。但是该反应面临着巨大的挑战，例如（1）反应性和立体选择性的挑战，因为大位阻的芳基硼酸会大大阻碍Suzuki反应的终止；（2）多种竞争性副反应，例如：直接Suzuki偶联，原料1和原料3的原位质子化反应等; （3）轴手性对轴手性非对映诱导具体的反应过程仍然难以捉摸。

首先，作者以1-碘萘（1a），2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯（2a）和1-萘硼酸（3a-1）作为模板底物进行了反应条件的筛选。当用萘三氟硼酸钾盐作为底物，以Pd(OAc)₂作为催化剂，使用手性降冰片烯N^2*协同催化，在四氢呋喃溶剂中反应，可以将反应收率提升至94％，分离收率为84％，dr值为8.3:1，相应的对映选择性为99％ee / 99％ee（table 1）。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（table 2）。首先考察了芳基碘代物的底物范围，如表2A所示，氟（4gaa和4laa），氯（4haa），酯基（4eaa，4iaa–4jaa）和硝基（4kaa）在反应中都可以兼容。而且，所获得的产物具有良好的非对映选择性。接下来，作者对芳基溴代物进行了考察（表2B），酯基（4aab–4adb和4afb–4aib），硝基（4aeb），酰胺（4aja–4aka）和磷酰基（4ala–4ama），TBS保护的羟甲基（4acb）和氯（4agb）取代基都可以很好的发生反应。值得一提的是，所有的产物都具有较好的非对映选择性（> 20：1 d.r.）。最后，作者研究了芳基三氟硼酸钾的底物范围，含有给电子基（4aac，4aae-4aah，4aaj-4aak和4aam）或吸电子基团（4aad，4aai和4aal）的芳基三氟硼酸钾都可以兼容，此外，甲酰基（4aad），氟（4aae），氯（4aaf和4aak），溴（4aan），甲氧基（4aag和4aam），苄氧基（4aac和4aah），酯基（4aai和4aal）都能很好的兼容。值得注意的是，多种杂芳基三氟硼酸钾（3q-u）也是合适的终止试剂，包括吲哚，喹啉，吡啶，二苯并呋喃和苯并噻吩都可以反应。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（scheme 1A）。这种多芳基手性化合物，在超分子化学和材料中起着重要作用。基于此，作者用1,5-二碘萘（1a’），2a和3b在标准条件下反应，可以以43％的收率得到光学活性的多取代萘（5），具有优秀的非对映选择性（> 20：1 dr）和对映选择性（> 99％ee）。通过一次操作即可构建四个手性轴，凸显了该反应的步骤经济性。此外，所得的1，2-双轴手性联芳基产物可以很方便地发生多种转化，在不对称催化中具有重要的应用价值（scheme 1B）。用铁粉还原化合物4aeb中的硝基可得到轴手性苯胺6，6可以进一步发生多种转化，例如，通过两步反应可以转化为新颖的方酰胺7a；与异氰酸酯芳烃或异硫氰酸酯芳烃反应可以得到脲7b和硫脲7c；与草酰氯反应可以生成草酰二胺7d。所得的这些化合物可以用作潜在的手性有机催化剂或手性配体。化合物4aja可以通过三步反应得到手性羰基催化剂10。此外，化合物4ala通过还原可以得到11，11可以作为手性膦配体用于钯催化的不对称烯丙基化反应，11也可以进一步氧化得到膦硫化物12。值得一提的是，上述所有转化的对映选择性都可以很好的保持。

最后，为了探究轴手性对轴手性非对映诱导过程，作者对两个代表性反应路径进行了理论（DFT）计算（图2A）。中间体轴手性钯配合物I -1a，通过转金属作用与3b反应，得到II-4aab和II-4aab’。接下来，II-4aab（通过过渡态II-4aab-TS）和II-4aab’（通过过渡态II 4aab’-TS）发生还原消除，得到非对映异构体（1-Ra，2-Sa）-4aab和（1-Sa，2-Sa）-4aab’。在此过程中，对于II-4aab-TS，计算出的能垒（ΔG^≠）为26.6 kcal‧mol^-1，对于II-4aab’-TS，为29.0 kcal‧mol^-1。具有2.4 kcal‧mol^-1的自由能差（ΔΔG^≠），从而导致反应具有优异的非对映选择性（dr> 20：1）。但是，I-1a与3j反应形成4aaj是另一种情况。非对映异构体（1-Ra，2 Sa）-4aaj和（1-Sa，2-Sa）-4aaj’通过过渡态II 4aaj-TS（ΔG^≠= 26.3 kcal‧mol^-1）和II-4aaj’-TS（ΔG^≠= 27.0 kcal mol^-1）得到。II-4aaj-TS和II-4aaj’-TS之间的自由能差异小（ΔΔG^≠= 0.7 kcal‧mol-1），因此4aaj具有较差的非对映选择性（d.r. = 3：1）。最后，还通过DFT计算了产物的构型稳定性（图2B）。计算得出的4aaa，4aab，4aad，4aaj和5的邻轴的旋转能垒（ΔG^≠rot）都在31.5 kcal‧mol^-1以上，表明该产物具有较好的热稳定性。

总结

武汉大学周强辉课题组发展了一种新颖的轴手性对轴手性非对映诱导的策略，非对映选择性地合成具有1，2-双轴手性的邻三联苯类化合物。该策略采用易得的芳基碘化物、芳基溴化物和芳基三氟硼酸钾作为原料，在钯/手性降冰片烯的协同催化下，以较高的收率，优异的对映选择性和非对映选择性得到一系列结构多样化的1，2-双轴手性联芳基化合物（46个例子）。同时通过DFT计算对轴手性对轴手性非对映诱导过程进行了研究。

参考文献

[1] Shibata, T.; Tsuchikama, K.; Otsuka, M. Enantioselective intramolecular [2+2+2] cycloaddition of triynes for the synthesis of atropisomeric chiral ortho-diarylbenzene derivatives. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 614–619.

[2] (a) Lotter, D.; Neuburger, M.; Rickhaus, M.; Häussinger, D.; Sparr, C. Stereoselective Arene-Forming Aldol Condensation: Synthesis of Configurationally Stable Oligo-1,2-naphthylenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2920–2923. (b) Lotter, D.; Castrogiovanni, A.; Neuburger, M.; Sparr, C. Catalyst-Controlled Stereodivergent Synthesis of Atropisomeric Multiaxis Systems. ACS Cent. Sci. 2018, 4, 656–660.

[3] Hu, Y.-L.; Wang, Z.; Yang, H.; Chen, J.; Wu, Z.-B.; Lei, Y.; Zhou, L. Conversion of two stereocenters to one or two chiral axes: atroposelective synthesis of 2,3-diarylbenzoindoles. Chem. Sci. 2019, 10, 6777–6784.

[4] Shi, H.; Herron, A. N.; Shao, Y.; Shao, Q.; Yu, J.-Q. Enantioselective remote meta-C–H arylation and alkylation via a chiral transient mediator. Nature 2018, 558, 581−585.

[5] Li, R.; Liu, F.; Dong, G. Palladium-catalyzed asymmetric annulation between aryl iodides and racemic epoxides using a chiral norbornene cocatalyst. Org. Chem. Front. 2018, 5, 3108−3112.

[6] Liu, Z.-S.; Hua, Y.; Gao, Q.; Ma, Y.; Tang, H.; Shang, Y.; Cheng, H.-G.; Zhou. Q. Construction of axial chirality via palladium/chiral norbornene cooperative catalysis. Nat. Catal. 2020, 3, 727–733.

[7] Feng, Q.; Ma, X.; Bao, W.; Li, S.-J.; Lan, Y.; Song, Q. Catalytic Atroposelective Catellani Reaction Enables Construction of Axially Chiral Biaryl Monophosphine Oxides. CCS Chem. 2021, 3, 377–387.