本文作者：杉杉

导读

近日，山东大学徐政虎课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了铜(I)催化不对称三组分Kinugasa反应，获得各种具有两个连续立体生成中心的含硫手性β-内酰胺衍生物，反应过程具有较高的产率与（非）对映选择性。此外，该反应设计的关键在于采用硫亲电试剂，捕获原位形成的烯醇铜(I)中间体（M1），从而实现此类转化。

Copper(I)-Catalyzed Asymmetric Interrupted Kinugasa Reaction: Synthesis of α-Thiofunctional Chiral β-Lactams
Z. Xu, J. Qi, F. Wei, S. Huang, C. Tung,
Angew. Chem. Int. Ed. ASAP. DOI: 10.1002/anie.202013450.

正文

自1928年Fleming发现青霉素（penicillin）以来，β-内酰胺已广泛应用于化学、生物学与医学领域。如临床使用的抗生素青霉素与头孢菌素（cephalosporin），而且，一些β-内酰胺类化合物还具有抗真菌与抗炎活性，并作为降血脂药。在合成化学中，β-内酰胺是一种非常重要的合成子，可用于合成β-氨基酸以及taxo侧链等。同时，在临床选用的抗生素（如青霉素、舒巴坦、头孢菌素等）中，各种含硫基团起着非常重要的作用。因此，将硫原子引入四元环骨架至关重要。1972年，Kinugasa等^[1a]报道了通过乙炔铜(I)与硝酮在吡啶中直接进行的偶联反应，获得β-内酰胺化合物。然而，由于反应机理不够明确，且反应有效性较低，致使该方法学的进一步发展面临较大挑战。1995年，Miura等^[1b]报道了首例端炔与硝酮之间的催化Kinugasa反应。近期，Fu与其他课题组^[1c-j]发展了催化不对称形式的Kinugasa反应，成功实现了通过易得的原料，对映选择性地合成β-内酰胺类化合物，然而，上述方法仅能够获得3,4-二取代产物（K）。之后，Fu课题组^[1d]报道了首例采用烯丙基碘捕获烯醇铜(I)中间体的分子内Kinugasa反应。最近，Enders等^[1j]开发出通过分子间的Kinugasa反应以及随后的分子内的去对称化Michael加成反应，获得各种螺多环β-内酰胺化合物。迄今为止，尚未报道涉及基于Kinugasa反应的分子间三组分反应方法学。这里，山东大学徐政虎课题组首次报道了在铜(I)催化剂存在下，通过端炔、硝酮与硫亲电体作为反应底物参与的三组分中断型 Kinugasa反应（interrupted Kinugasa reaction），进而合成多种具有α-硫代官能团的手性β-内酰胺衍生物（Scheme 1）。其中，通过四元环烯醇铜(I)中间体（M¹）的质子化，将获得正常的Kinugasa反应产物，即3,4-二取代的内酰胺。而本文中，作者引入硫亲电试剂，捕捉中间体M¹，从而获得一系列具有α-硫代官能团的多取代β-内酰胺。然而，要实现催化循环，则存在巨大的挑战，1）为抑制能量上更加有利的质子转移反应，需要具有较高反应活性的含硫亲电试剂，然而这类反应活性较高的含硫亲电试剂能够与乙炔铜中间体反应，形成内炔副产物。2）需要寻找一种适宜的催化体系，能够使该反应最终获得优良的化学选择性、对映选择性与非对映选择性。由于S-S键弱，并且断裂该键形成的苯亚磺酸负离子具有良好的离去性能。因此，该小组选择S-甲基苯磺酸酯（3a）作为亲电试剂。同时，本研究是将亲电硫烷基化试剂应用于不对称催化反应中的首次尝试。

首先，作者以端炔1a、硝酮2a与S-甲基苯磺酸酯3a作为模型底物，进行相关反应条件的筛选（Table 1）。最终，筛选出最佳的反应条件为采用Cu(CH₃CN)₄PF₆为催化剂，L10配体，K₂CO₃作为碱，CH₃CN作为反应溶剂，在-10 ℃反应。最终获得目标产物4a的收率为80%，er为96.5:3.5。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对端炔1与硝酮2的底物适用范围进行进一步研究（Table 2）。研究表明，各类芳基取代的端炔底物，均能够顺利进行上述反应，并以较高收率与良好的对映选择性获得相应的内酰胺产物4a–4g以及4i–4k。通常，具有供电子基团的炔烃，能够获得较高的产率与对映选择性。脂肪族的1-环己烯基乙炔同样可以较好地适用于上述反应（4h）。同时，作者发现，酪氨酸衍生的端炔同样能够有效地完成上述转化，并获得77%的收率与94:6 er的预期产物 (4j)，这表明远程手性中心对上述反应无显著影响。接下来，作者研究发现，上述反应受硝酮底物中的芳基取代基的影响较小，并获得相应的产物4l–4v。由于立体排斥效应的存在，上述反应条件应用于邻位芳基取代的硝酮（4q）时，观察到产物的对映选择性出现显著下降。

随后，作者对硫亲电试剂3的应用范围进行进一步研究（Table 3）。含有各种烷基与芳族的硫亲电试剂，均能够以良好的收率与优良的对映选择获得相应的产物4w–4z和4ae。同时，烯丙基（4aa）、氯（4ab）以及环丙基（4ad）等官能团均能够较好地与上述反应体系兼容。值得注意的是，具有游离羟基的对硫亲电试剂同样能够有效地参与上述反应，获得相应内酰胺4ac。

此外，二硫醚化合物广泛存在于天然产物与生物活性分子中。并且，由于其独特的结构与生物学特性，二硫醚类分子同样广泛用于食品化学、化学生物学与制药工业。对称的二硫醚可以通过硫醇的氧化偶联获得，然而，不对称二硫醚的合成仍然存在挑战。并且，迄今为止尚未实现带有β-内酰胺骨架的不对称二硫化物的合成。这里，作者通过选择适宜的二硫醚试剂5，首次实现手性β-内酰胺二硫醚的合成（Table 4）。作者进一步对之前的反应条件进行仔细优化，最终发现将催化剂与配体的用量提高一倍，并将反应温度提升至15 ℃，最终成功获得一系列β-内酰胺二硫醚类化合物6a–6h。

接下来，作者考察硫代官能团取代的β-内酰胺在有机合成中的进一步应用（Scheme 2）。首先，作者将二硫醚（6a）与SO₂Cl₂以及PhSO₂Na反应形成的亲电硫内酰胺试剂（7），再与一系列硫醇反应，进而获得其它结构的的二硫醚，如6i和6j。之后，作者选用2b底物，合成出具有β-内酰胺8。此外，作者发现在克级规模的实验中，仅采用0.05 eq. 的催化剂与配体，便可获得66％收率的4a。随后，作者通过LiAlH₄将4a还原，以53%的产率获得手性硫氨基醇（9）。然而，在LiAlH₄还原剂中加入AlCl₃，则获得手性氮杂环丁烷（10a，10b）。如果采用LiAlD₄，则形成氘代手性氮杂环丁烷（10a–D）。同时，作者进一步将4a通过mCPBA氧化，则观察到生成亚砜（11）；将4a加入三氟二乙氨基硫磺（DAST）处理，则形成手性α-氟代-β-内酰胺（12）。值得注意的是，在上述各类转化中，基本上未观察到对映纯度的丧失。

最后，作者提出可能的反应机理。首先，乙炔铜(I)与硝酮（2）经不对称环加成反应与后续的重排过程，形成关键的烯醇铜(I)中间体（M¹）。加下来，与硫亲电试剂（3）进一步反应，形成产物（4），同时，使Cu(I)催化剂再生。

总结

山东大学徐政虎课题组报道了在铜(I)催化条件下，端炔、硝酮与硫亲电试剂之间的不对称三组分Kinugasa反应，获得一系列具有两个连续立体生成中心的含硫手性β-内酰胺衍生物。同时，作者通过进一步对目标产物的合成应用研究，进而证实该反应具有较高的合成应用价值。此外，该反应成功设计的关键在于采用硫亲电试剂，捕捉原位形成的烯醇铜(I)中间体（M¹），进而实现上述合成转化。

参考文献

[1] a) M. Kinugasa, S.Hashimoto, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 466; b) M. Miura, M.Enna, K. Okuro, M. Nomura, J. Org. Chem. 1995, 60, 4999; c) M. M.-C.Lo, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4572; d) R. Shintani, G. C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4082; e) M.-C.Ye, J. Zhou, Z.-Z. Huang,Y. Tang, Chem. Commun. 2003, 2554; f) M.-C.Ye, J. Zhou, Y. Tang, J.Org. Chem. 2006, 71, 3576; g) Z. Chen, L. Lin, M. Wang, X. Liu, X. Feng,Chem. Eur. J. 2013, 19, 7561; h) B. Baeza, L. Casarrubios, M. A. Sierra, Chem. Eur. J. 2013, 19, 11536; i) Y. Takayama, T. Ishii, H. Ohmiya, T. Iwai, M. C. Schwarzer, S. Mori, T. Taniguchi, K. Monde, M. Sawamura,Chem. Eur. J. 2017, 23, 8400; j) T. Shu, L. Zhao, S. Li, X.-Y. Chen, C. von Essen, K. Rissanen, D. Enders, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10985.