作者：石油醚

引言

精神分裂症（SCZ）是一种常见、严重且高度异质的精神障碍，终生患病率约1%，多发于青壮年，显著损害行为、认知与情绪功能，致残率、死亡率高，疾病负担沉重。目前病因未明，临床表现复杂、多因素参与，导致早期诊断和干预困难。

IHCH7041（图1）是一种新型高选择性多巴胺D2受体部分激动剂，对5-HT2A受体的选择性达100倍以上。该首创新小分子药物由校企合作研发，目前正开展精神分裂症的早期临床试验；临床前研究显示，其在小鼠和非人灵长类模型中具有显著单药疗效，体外实验结果亦具积极意义。

图 1 IHCH7041

IHCH7041 的核心骨架为复杂10-azaisoergoline结构——6aS-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4H-pyrazino[1,2-a]pyrrolo[4,3,2-de]quinolone（图1，(S)-N1），是其合成的主要瓶颈。

(rac)-N1的合成路线

[路线一][ J. Med. Chem. 2014, 57 (13), 5823−5828][ Tetrahedron 2010, 66 (47), 9297−9303]

图 2 (rac)-N1的合成路线一

文献调研表明，目前仅有一条外消旋体N1的毫克级合成路线（图2）见诸报道，该路线依赖超声与微波反应器等特种设备，需在密封体系中严格无水无氧条件下进行钯催化的Buchwald–Hartwig偶联，产率仅9%，成本逾百万元人民币/公斤。

[路线二][ Chin. J. Pharm. 2026, 57 (3), 297−302]

图 3 (rac)-N1的合成路线二

基于路线一，上海医工所夏广新教授和华东理工大学赵建宏教授的团队合作对(rac)-N1的合成路线进行优化，来满足毒理学研究需求。尽管新工艺无需特殊设备或贵金属催化剂，且产物质量提升，但仍存在四大放大瓶颈：（1）起始原料4-氨基吲哚（19，图 3）价格是前路线中4-溴吲哚（3，图2）的4倍；（2）中间体11、13、15、17均为难结晶的泡沫状固体，依赖柱层析纯化，难以规模化；（3）关键步骤存在安全与效率缺陷：Vilsmeier–Haack甲酰化（step 3）区域选择性差，生成C3/C5异构体混合物，需柱层析分离；POCl₃水淬剧烈难控；分子内C−H插入（step 6）需严格无水、无氧及>120 °C高温，并依赖NaH，反应条件苛刻、产率仅约50%（重现性差），产物亦为泡沫状固体；（4）尚无(S)-N1的可行拆分方法。综上，原路线总收率仅8%，成本超50万元/公斤。

(S)-N1的合成路线[doi: 10.1021/acs.oprd.6c00080]

图4 (S)-N1的合成路线

2和3发生Friedel−Crafts 反应得中间体4，4经盐酸水解乙酰胺得5。5在铜催化下发生C−N Coupling得6，6发生N-烷基化得7。7在碱性条件下环合得8，8在LiAlH₄体系下发生酰胺还原得(rac)-N1。最后，(−)-dibenzoyl-L-tartaric acid拆分(rac)-N1获得(S)-N1。该路线以市售原料出发，经简洁、无柱层析的工艺高效制得(rac)-N1（24.9% 收率），并首次通过二苯甲酰-L-酒石酸成盐实现手性拆分。经系统优化，全程已成功放大至多公斤级，获得高收率、高纯度（>99%）和高对映体过量（>98.5% ee）的(S)-N1。该工艺操作简便、条件温和，无需特种设备或危险试剂，成本大幅降低，完全适配工业化生产。