“第三代”抗癫痫药-拉考沙胺（Lacosamide，LCM）

化学与生活

“第三代”抗癫痫药-拉考沙胺（Lacosamide，LCM）

2026/3/2
化学与生活
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Author: CS editor

作者：石油醚

引言

癫痫是一种由中枢神经系统异常引起的慢性脑部疾病，表现为无诱因的癫痫发作、行为或感觉异常，有时伴随意识丧失。全球约有5000万人患病，是世界上最常见的神经系统疾病之一，其中印度约1000万。据世卫组织（WHO）数据，规范诊断与治疗可使近70%患者实现无发作。然而，在低收入国家，因诊疗可及性差、疾病污名化、临床经验不足及卫生系统优先级低，癫痫相关死亡持续上升。但是，使用经济有效的抗惊厥药物是可行且关键的干预手段。拉考沙胺（R-Lacosamide）是一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，被誉为第三代”抗癫痫药物。剂型包括薄膜衣片、糖浆、注射液及口服溶液，其中口服溶液适用于4岁及以上患者的联合治疗。

图1拉考沙胺（Lacosamide，LCM）

拉考沙胺（Lacosamide，LCM）：前世今生

拉考沙胺（R-Lacosamide）是由比利时优时比公司(UCB Pharma)的德国子公司SchwarzBioSciences公司研发的一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂。其可以选择性增强钠通道缓慢失活，减少神经元兴奋性。该药于2008年9月、2009年5月和2020年相继在欧盟、美国和中国上市，用于癫痫部分性发作的单药或联合治疗，以及脑肿瘤患者的辅助治疗。（R-Lacosamide）—— (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide——已成为合成化学研究热点，已有多种不对称合成、手性池衍生及酶催化路线被报道。合成1的方法可根据手性引入方式分为三类：手性池法、不对称合成法和拆分法。

拉考沙胺（Lacosamide，LCM）的合成路线

1、[手性池法]

1.1 D-Serine (2)作为原料

早期药物合成以非天然氨基酸D-丝氨酸（(R)-2）为起始原料，经N-酰化和O-甲基化构建(R)-1；保护基策略因步骤顺序不同而各异。其中O-甲基化易导致部分消旋。为抑制消旋，Choi等人采用MeI/Ag₂O中性甲基化法，三步完成(R)-2→(R)-1转化（30% yield）。但该法需过量Ag₂O（5 equiv），试剂昂贵、不可回收，且甲基化耗时长达4天（Scheme 1）。

1.2 D-Serine Methyl Ester (5)作为原料

以D-丝氨酸甲酯（(R)-5）为起始物：经DTPP环化得氮丙啶（R）-6；酰化后，以BF₃·Et₂O催化甲醇开环得（R）-8；再水解得酸（R）-9；最后在DMTMM介导下与苄胺偶联，五步合成（R）-1 (8.4% yield)（Scheme 2）。

1.3 Aziridine-(2R)-carboxylate (10) 作为原料

以市售Aziridine-(2R)-carboxylate (10)为起始物，经BF₃·Et₂O催化甲醇区域选择性开怀（94：6 dr）；Pd(OH)₂/乙酸酐的作用下(R)-11发生乙酰化脱苄；Me₃Al 催化(R)-12 与苄胺偶联和经重结晶，三步以71%总产率和>99.9% ee获得(R)-1（Scheme 3）。

1.4 Boc-D-serine (13) 作为原料

Yang以以市售 Boc-D-丝氨酸（(R)-13）作为起始物料（Scheme 4），经过四步以69%的产率、99.91% ee和100% 化学纯度合成(R)-1。具体路线是：（1）(R)-13 在 NaOH/TBAB 催化下与 (CH₃)₂SO₄ 发生甲基化，高选择性生成 (R)-14（>95% ee， >90% chemical purity），避免 Ag₂O 的使用并显著抑制消旋；（2）(R)-14 经异丁基氯甲酸酯/N-甲基吗啉活化后，与苄胺缩合得 (R)-15（ 95.33% ee， 94.72%chemical purity）；（3）(R)-15 用 85% H₃PO₄ 脱除 Boc ，直接沉淀为磷酸盐 (R)-16，ee 提升至 98.76%，化学纯度达 100%，且 12 个月内 ee 无下降；（4）(R)-16 经乙酸酐乙酰化即得目标物 (R)-1。该路线的核心优势在于起始原料 (R)-13 已含目标分子所需构型的 C2 手性中心；唯一局限是甲基化步骤存在微量不可控消旋及少量副产物。

1.5 L-serine (S)-2 作为原料

以天然氨基酸L-丝氨酸（（S）-2）作为原料以44%的总产率获得（R）-1。即（S)-2经四步、无需中间体纯化，以81%总收率和克级规模制得N-Boc-N,O-异丙叉-L-丝氨醇 (R)-17）；(R)-17在NaH/MeI条件下甲基化得(R)-18，全程无消旋（ee保持100%），故工业上更易得的(CH₃)₂SO₄或(CH₃O)₂CO亦可替代；(R)-18经酸性脱缩酮/TEMPO氧化，直接得到酸(R)-20（粗品用于下一步）；(R)-20与苄胺经NMM/异丁基氯甲酸酯混合酸酐法偶联得酰胺(R)-21；最后，TFA脱Boc后乙酰化，即得(R)-1。全程手性中心稳定，终产物100% ee（Scheme 5）。

1.6 Ethyl L-Lactate (22) 作为原料

以L-乳酸乙酯（(S)-22）为起始物，经七步合成(R)-1（22% yield，Scheme 6），核心步骤为立体专一性烯丙基氰酸酯→异氰酸酯重排。具体路线如下：（1）OTHPO保护的(S)-23经DIBAL-H还原得醛，不经纯化直接进行HWE烯化，生成α,β-不饱和酯；（2）该酯再经DIBAL-H还原、甲基化及THP脱保护，得烯丙醇(S)-25；（3）(S)-25经TCA-NCO酰化/水解得烯丙基氨基甲酸酯(S)-26，再经TFAA脱水生成烯丙基氰酸酯(S)-26A，其自发[3,3]重排为异氰酸酯(S)-26B；（4）(S)-26B与过量MeMgBr反应，高收率得N-乙酰化烯丙胺(S)-27；（5）(S)-27经RuCl₃/NaIO₄氧化裂解双键得酸(R)-9；（6）(R)-9经NMM/异丁基氯甲酸酯活化后与苄胺偶联得(R)-1。全程未发生消旋。该路线主要缺点是步骤长（七步）、收率低（22%），且依赖多种高危（DIBAL-H、MeMgBr）及昂贵试剂（RuCl₃·H₂O、TCA-NCO、TFAA）。

2、[不对称合成法]

2.1 Jacobsen’s Hydrolytic Kinetic Resolution

Muthukrishnan等人利用Jacobsen’s水解动力学拆分（HKR）以消旋苄基缩水甘油醚（(±)-29）为底物，经(R,R)-salen-Co(III)OAc（0.5 mol%）催化、水解，高选择性获得(S)-30（47%收率，ee >99%）（Scheme 7）。随后：（1）(S)-30经甲醇区域选择性开环得仲醇(S)-32；（2）(S)-32与DPPA经Mitsunobu反应转化为叠氮化物(R)-33；（3）(R)-33在Pd(OH)₂/(Boc)₂O条件下氢化得N-Boc保护伯醇(S)-19；（4）(S)-19经TEMPO氧化为酸，再与苄胺偶联得酰胺(R)-21；（5）(R)-21经TFA脱Boc后乙酰化，即得(R)-1(18% overall yield)。该路线主要缺点是HKR步骤理论最大收率为50%（导致47%收率已接近极限），且依赖昂贵的Jacobsen手性催化剂。

2.2 Dynamic Kinetic Asymmetric Transformation.

Garg 和Pandey等利用Trost’s 动态动力学不对称转化（DYKAT）为关键步骤，以rac-butadiene monoepoxide（±）-34为原料，经（R,R）-DACH配体催化，一步高选择性制得对映纯邻苯二甲酰醇衍生物（S）-35；随后经四步官能团转化，五步总收率52%，即得（R）-1（Scheme 8）。该路线主要局限在于依赖昂贵的（R,R）-DACH配体，导致生产成本过高，难以实现（R）-1的商业化生产。

2.3 Sharpless Asymmetric Dihydroxylation

Narsaiah等人以丙烯酸（39）为原料，经苄胺保护得N-苄基丙烯酰胺（40），再经AD-mix-β催化的Sharpless Asymmetric Dihydroxylation（关键步骤）高选择性制得二醇（S）-41；后续经五步官能团转化，全程八步，总收率29%，即得（R）-1（Scheme 9）。

2.4 DYKAT策略

Imahori 等人利用动态动力学不对称转化（DYKAT）合成 1：环氧化物 38 与琥珀酰亚胺 39 在 π-烯丙基氯化钯二聚体/(R,R)-DACH（Trost 萘基配体）催化下反应，高选择性生成（S）-40；其羟基在 CF₃SO₃H 催化下与苯甲基三氯乙酰亚胺反应得（S）-41（NaH/BrCH₂Ph 法产率较低）；（S）-41 经两步还原得酰胺（S）-42；后者在 H₂/Pd(OH)₂ 下氢化–氢解得醇（S）-8；再经 NaOCl–NaClO₂/TEMPO（cat.）氧化为酸（S）-9；最后与异丁基氯甲酸酯及 NH₃·H₂O 缩合，以 34% 总收率、>99% ee 获得 1（Scheme 16）。因需使用昂贵的（R,R）-DACH 配体，该路线不具工业可行性。

2.5 Ugi Multicomponent Reaction.

Wehlan 利用Ugi反应以（S）-1-(4-甲氧基苯基)乙胺（（S）-48）为手性辅基合成（R）-1。苄基异氰酸酯（50）由苄胺现场制备；四组分（47–50）在−10 °C经Ugi反应，一步高收率生成非对映体混合物51（SR/SS = 70:30），其中目标产物51（SR）可直接分离；脱除手性辅基后，从苄胺出发，五步总收率40%，即得（R）-1，化学纯度与光学纯度均 >99.9%（Scheme 10）。该路线主要缺点在于：（1）依赖昂贵的手性辅基（S）-48；（2）Ugi反应产生30%非目标非对映体，降低原子经济性并增加分离负担；（3）脱辅基后存在手性杂质残留风险。

2.6 Asymmetric Hydrogenation Using a Chiral Rhodium Complex

Etayo等人利用手性铑催化剂[Rh(nbd)(P-OP)]BF₄，在二氯甲烷中对β-烷氧基取代的α-(酰氨基)丙烯酰胺（52）进行不对称氢化，一步高收率、高选择性地直接得到（R）-1（99% ee），无其他异构体生成（Scheme 11）。

3、[拆分法]

3.1 Resolution of a Diastereomeric Mixture.

Bologna等人采用手性拆分法合成（R）-1（Scheme 12）：乙酰基DL-丝氨酸甲酯（（±）-53）与苄胺缩合得（±）-4（84%）；（±）-4经NaOH/对甲苯磺酸甲酯甲基化得（±）-1（73%）；（±）-1经稀HCl脱乙酰，再与（S）-2-氯扁桃酸成盐，两步总收率84%，生成非对映体混合物54（RS/SS）；该混合物于EtOAc/EtOH中热溶后缓慢冷却至20 °C结晶，选择性析出54（RS）（37%）；54（RS）经乙酸酐处理即得（R）-1（88%）。全程六步，总收率16.7%，起始原料为（±）-53。

3.2 Chemoenzymatic Method.

wang等人利用酶拆分法高效合成（R）-1（>98% ee，Scheme 13）：DL-3-甲氧基丙氨酸（（±）-55）经乙酸酐乙酰化得（±）-9；固定化大肠杆菌氨基酰酶（EC 3.5.1.14）选择性水解其L-乙酰基，一步分离获得高纯（R）-9（>99% ee）和（S）-55（>97% ee）；（R）-9再与苄胺缩合，即得（R）-1（>98% ee）。

总结：

本综述系统综述了（R）-拉科酰胺的合成路线及其优劣。基于D-丝氨酸或其衍生物（如Boc-D-丝氨酸）的方法优势在于底物自带目标手性中心，但甲基化过程存在部分消旋及微量杂质；L-丝氨酸或L-乳酸乙酯路线虽可高选择性构建手性中心，却步骤冗长。Jacobsen HKR、Trost DYKAT、Sharpless二羟基化及手性Rh催化氢化等不对称合成法受限于贵金属催化剂成本，难以放大。消旋体拆分与化学酶法拆分虽可行，但理论最大收率仅50%，显著拖累整体效率。综合来看，丝氨酸类路线在原料成本、步骤经济性与工艺稳健性上优势突出，最具商业化潜力。