作者：石油醚

引言

RAF激酶是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在哺乳动物中包含三种亚型：ARAF、BRAF和CRAF（又称RAF-1）。它们是RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）信号通路的核心传递者。该通路的激活始于生长因子等胞外信号与受体酪氨酸激酶结合，进而激活小GTP酶RAS。激活的RAS随后招募并激活RAF激酶至细胞膜。RAF通过磷酸化激活MEK，后者再磷酸化激活ERK。最终，活化的ERK进入细胞核，调控与细胞增殖、分化、存活相关的基因转录。RAF抑制剂的研发经历了多代演进，如第一代：多激酶抑制剂：索拉非尼；第二代：选择性BRAF V600E抑制剂：维莫非尼、达拉非尼、恩考芬尼；第三代：pan-RAF抑制剂：托沃非尼、纳波拉非尼、Exarafenib。其中，托沃非尼（Tovorafenib，商品名：Ojemda™）是一种口服的 RAF 激酶抑制剂，主要用于治疗携带特定 BRAF 基因改变的儿童低级别胶质瘤

托沃非尼（Tovorafenib）：前世今生

托沃非尼（Tovorafenib）最初源自Millennium Pharmaceuticals（后被武田制药收购）。武田一度决定停止开发，后在多方努力下，于2020年左右将授权给Day One公司。2024年7月，Day One与Ipsen（益普生） 达成协议，授予其在美国以外的独家商业化权利。Ipsen负责欧洲及其他地区的监管申报和销售。托沃非尼（Tovorafenib）一种口服II型RAF激酶抑制剂，已获批用于治疗六个月及以上年龄、携带BRAF融合、重排或V600突变的复发或难治性儿童低级别胶质瘤患者。2024年4月，托沃非尼获FDA加速批准，用于治疗6个月及以上、携带BRAF融合或重排或BRAF V600E突变的复发或难治性儿童低级别胶质瘤

图1 托沃非尼 

托沃非尼的合成路线

[路线一][ WO2009006389]

[路线二][ WO2009006389]

[路线三][ CN119241529][ 武汉九州钰民医药科技有限公司]

[路线四][ US20210347769A1]

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