前面介绍了K. C. Nicolaou教授的结构鉴定过程和第二次全合成工作，这次我们来接着介绍D. A. Evans教授在2007年的ent-Azaspiracid-1全合成工作^[1]。

3. A. Evans 全合成研究

1). 逆合成分析

Evans教授根据之前合成altohyrtin C^[2]和bryostatin 2^[3]的合成经验，在C-20位设计了醛96与α-烷氧基磺酸盐97的偶联反应，但在C-20位的立体选择性却有很大的困难，于是考虑羟基可以通过先氧化后还原的方法得到希望的构型，在最后的合成中有所体现。醛96的螺环同理可以从之前的文献找寻得用Lewis酸催化形成^[4]；99通过官能团转化反应可得到98，而99可通过碎片100和101反应得到^[5]。97可由通过热力学控制下的一系列成环反应得到；102则通过aldol反应得到。

图1：Evans’Retrosynthetic Analysis of ent-Azaspiracid-1

2). ent-Azaspiracid-1的全合成

A：ABCD环体系的合成

如图2所示，烯丙醇115的合成是由107和110两个片段拼接而成的。在107的合成中，丙烯酮105先与苯硫酚加成得到的硫醚106接着与丙二烯格式试剂反应得到高炔丙醇107；底物108与109在Grubbs-Hoveyda Ⅱ 的催化下发生烯烃复分解反应得weinreb酰胺110；两当量丁基锂处理的高炔丙醇107与110反应得到的112经羟基保护后得113，由于weinreb酰胺的配位稳定作用，羰基不会被过度还原；113经114所示过渡态，经历CBS Reduction得到115^[6]。

图2： Evans‘ Synthesis of Allylic Alcohol 115

烯丙醇115在Lindlar催化剂作用下被选择性还原成顺式烯烃，接着用TBSCl保护羟基得116；弱碱性条件下脱除乙酰基后氧化此羟基得酮117；117先脱TBS保护基后在酸性条件下关A环得苯硫醚118；118被氧化得到砜119；119本是当初设想的偶联碎片，但在反应时产率不高，于是将酯基还原成羟基并用Si保护，看似无关紧要的变化，改变了距离砜基的距离，这在后面的反应中可以看出，对产率有较大影响。

图3： Evans‘ Synthesis of A-Ring Sulfone 101

在D环碎片100的合成中首先运用到了不对称的 hetero-ene reaction代替aldol reaction得到高烯丙醇124，123与120的两个氧配位形成的不稳定平面导致了反应的高选择性；酯基被weinreb酰胺取代，羟基用PMB保护得weinreb酰胺125；发生lithium-halogen exchange的126与125反应脱去胺部分后得127；127中的羰基经Felkin-Anh Reduction^[7]高选择性的得到醇129；在第一步得到的烯烃经臭氧氧化得到酮，随后在酸的催化下羟基与形成的羰基反应关上D环，形成缩酮131，随后脱除甲氧基后得到期望的反式四氢呋喃异构体，其中此反应的立体选择性对立体环境有细致的要求^[8]，当羟基为PMB基团保护时，对立体控制有重要作用；随后脱除PMB基团，羟基用TES重新基团保护得到缩酮133，再经过单电子还原剂LiDBB脱除苄基保护^[9]，最后经Parikh-Doering氧化得到D环碎片100。

图4： Evans‘ Synthesis of D-Ring Aldehyde 100

101在LDA的作用下脱质子后与醛100反应得四种异构体99^[5]，随后将形成的羟基经Dess-Martin Oxidation氧化成羰基，并在还原条件下脱除砜基得单一化合物98；TBAF脱除Si保护后关C环，再经PPTS(cat.)催化形成B环，得到螺缩酮136；最后先脱除Si保护后将羟基氧化成醛，得ABCD环体系96。

图5： Evans‘ Synthesis of ABCD-Ring Aldehyde 96

B：EFGHI环体系的合成

在EFGHI环体系的合成中，Evans教授课题组的箱式催化剂(box catalyst)也应用其中。137和138在箱式锡催化剂(tin Ⅱ box catalyst)催化下发生Mukaiyama Aldol Reaction，高选择性的生成反式aldol产物141^{[10, 11]}，Cu的d电子层电子为d⁹，可以形成平面的配位形式，而Sn的d层电子全充满，故采取四面体式的配位方式，如140所示。为了减小呋喃氧与醛氧的电性排斥作用，采用140所示的方式，高选择性得到141；还原α,β-不饱和内酯的碳碳双键，羟基用PMB保护得内酯143；143经还原开环^[12]得到的羟基随后用TBS保护，最后脱除一个羟基上的保护，得一级醇145；一级醇145先与TsCl反应的OTs基，随后被氰基取代得146；Boc酸酐与二级胺反应的产物随后被硼氢化锂还原成为一级醇148；再将醇用TMS保护后，甲基锂还原氰基，并在后处理中一并脱除TMS保护基得到的酮149；最后149的羟基经Parikh-Doering氧化，被氧化成醛基得103。

图6： Evans‘ Synthesis of Aldehyde Fragment 103

150和151在二价铜箱式催化剂（Cu(Ⅱ) box catalyst 152）催化下发生不对称的氧杂D-A反应（hetero-Diels-Alder^[32]）高选择性得到二氢吡喃产物154，由153可以看出，为消除平面上的位阻影响，150选择从下面反应，得到产物；二氢吡喃154从位阻更小的面被还原得到四氢吡喃155；四氢吡喃在酸催化下与苯硫酚反应，得到构型转变的O,S-杂缩酮156；随后在碱催化下发生平衡反应，得到酯基反转的更有利产物157，最后酯基被还原成醛基得E环碎片醛104。

图7： Evans‘ Synthesis of E-Ring Aldehyde Fragment 104

在合成碎片ent-33的合成中，是以中间产物55为起始原料的，55先用Si氢脱除乙氧基得到的158再用四氢铝锂还原得到一级醇159，然后将羟基用I置换，得到碘化物160；碘化物先进行lithium-halogen交换得过渡态161，随即开环得到烷氧负离子，随后被TsCl捕获得甲苯磺酸盐162；162发生Wacker Oxidation，双键被氧化成羰基，得到酮163；163的OTs基被叠氮取代得到ent-33；ent-33，103及104需要用两个aldol反应将其链接起来，接上而来，ent-33先生成烯基硅醚164，随后与103发生Mukaiyama Aldol反应，经过中间过渡态165，得到aldol产物166。

图8： Evans’ Synthesis of Methyl Ketone ent-33, and Its Coupling with Aldehyde 103

另外一个aldol反应是甲基酮166与醛104发生的Paterson Aldol反应。甲基酮166先去质子后与硼结合生成烯醇式，随后与醛104发生反应得到102，值得注意的是，这里的选择性并不是很好（60：40 dr），这是缺少可以协助反应的官能团参与反应导致的。实际上，这种直接的策略对这4个C=O双键的反应性进行了仔细考量，在精心设计的路线下，才有可能完成3个碎片的拼接。

碎片偶联产物102在HF中脱Si保护基后，同时发生GF环的环化，得到EFG环化合物167；用Dess-Martin氧化，将仲羟基氧化成羰基后，DDQ脱除PMB保护基得169；在Pd/C，H₂中，叠氮被还原成瞬时的氨基，立刻发生环化反应，得HI环170；中间体170的氨基先被Teoc保护基保护后，随后在Tebbe Reagent^[14]的催化下，羰基转换成双键，得到烯烃171，最后将苯硫醚氧化成砜97。

图9： Evans‘ Synthesis of EFGHI-Ring Sulfone 97

C：碎片连接及全合成

如图10所示，α-烷氧基砜97先被丁基锂去质子，随后与醛96发生sulfone-aldehyde反应^[5]得到中间过渡态172，用NaOAc/AcOH处理，使砜基脱去以及氧负离子得质子，得到27% 173和23% 174；C-20位的构型可通过氧化还原的方法扭转，于是173先发生Swern Oxidation，后用四氢铝锂还原得到期望的174；TBAF脱保护基得到的175经两步氧化（Dess-Martin Oxidation & Pinnick Oxidation），将羟基转变成羧基，得到产物ent-Azaspiracid-1，完成全合成。

图10：Final Stages and Sompletion of Evans‘ Total Synthesis of ent-Azaspiracid-1

4. 总结

复杂分子的全合成在对azaspiracid的探索中起着重要的作用，这不仅是在对其结构的测定中，对生理活性研究也提供了客观的供应量。在这其中的一些合成工作也为新的天然产物结构鉴定提供了新方法，也为探索这些生物毒素的作用机理提供了帮助。正如前面章节所讲，全合成在化学和生物鉴定新的天然产物中，特别实在缺少足够的天然产物原料时，起着至关重要的作用，。

参考文献

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