本文作者：杉杉

导读

近日，宜春学院的张昌源等研究团队在Org. Lett.中发表论文，报道一种Cu(I)催化剂参与的烯胺酮与端炔之间的一锅炔基化反应方法学，进而成功完成一系列amino skipped diyne分子的构建。这一全新的炔基化策略具有反应条件温和以及良好的反应收率等优势。

One-Pot Synthesis of Symmetrical and Asymmetrical 3‑Amino Diynes via Cu(I)-Catalyzed Reaction of Enaminones with Terminal Alkynes
C. Zhang, H. Guo, L. Chen, J. Zhang, M. Guo, X. Zhu, C. Shen, Z. Li, Org. Lett. 2021, ASAP. doi: 10.1021/acs.orglett.1c02848.

正文

炔丙胺骨架单元广泛存在于一系列重要的天然产物与药物分子中，同时，作为关键的合成子，能够极为有效地参与一系列不同类型的合成转化过程。目前，合成化学家已经设计出多种构建炔丙胺衍生物的反应策略^[1]。然而，对于amino skipped diynes类分子的合成方法学研究，则较少有相关的文献报道 (Scheme 1, eq 1a-2b) ^[2]–[5]。

同时，作者受到烯胺酮砌块参与的诸多不同类型的有机合成转化研究^[6]–[9]以及本课题组前期对于通过CAN (cerium ammonium nitrate)促进的呫吨与烯胺酮之间的氧化乙烯基化方法学相关研究^[10]的启发，本文中，作者成功设计出一种采用Cu(I)催化的烯胺酮与端炔之间的一锅炔基化反应方法学，进而有效地完成一系列对称以及非对称3-氨基二炔，即amino skipped diyne分子的构建 (Scheme 1, eq 3)。

首先，作者采用烯胺酮1a与苯乙炔2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CuI作为催化剂，Tf₂O作为烯胺酮活化剂，Et₃N作为碱，DCM作为反应溶剂，最终获得82%收率的炔基化产物3aa。

在上述的最佳反应条件下，作者首先对一系列烯胺酮底物的应用范围进行考察 (Scheme 2)。研究表明，一系列带有供电子与吸电子基团取代的芳基烯胺酮底物，均能够较好地与上述的标准反应条件兼容，并获得相应的炔基化产物3aa–3ka (61-81%收率)。之后，作者发现，各类具有萘基、杂环取代基以及脂肪族取代基的烯胺酮底物，均能够顺利地完成上述的炔基化过程，并获得相应的目标产物3la–3oa (56-76% 收率)。同时，该小组观察到，将底物用量扩大至1 mmol时，同样能够获得69%收率的炔基化产物3aa。接下来，该小组进一步发现，采用化学计量的(苯乙炔基)锂试剂时，上述的炔基化过程同样能够顺利进行，并获得80%收率的二炔产物3aa。然而，研究发现，采用环己基取代的烯胺酮底物时，则未能获得预期的炔基化产物3pa。

接下来，作者进一步对一系列端炔底物的应用范围进行考察 (Scheme 3)。研究表明，各类具有芳基、烷基以及TMS基团取代的端炔底物，均能够与上述的标准反应条件良好地兼容，并获得相应的炔基化产物3bb–3bm (52-83% 收率)。 此外，研究发现，采用1,3-二乙炔基苯底物时，同样能够获得57%收率的三炔基化合物3bo。然而，该小组发现，采用丙炔酸乙酯底物时，则未能获得预期的炔基化产物3bn。

之后，该小组对上述炔基化过程的合成应用价值进行深入研究 (Scheme 4)。实验发现，通过这一全新的炔基化策略获得的3aa产物，能够进一步转化为有机合成中的关键砌块4以及5。

接下来，基于前期的文献报道^[11]，作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 5)。首先，烯胺酮底物1a受到Tf₂O的原位活化，形成相应的亲电性三氟甲磺酸亚胺正离子中间体I。之后，通过苯乙炔基铜的捕获过程，进一步形成中间体II。再通过三乙胺与金属阳离子促进的三氟甲磺酸负离子消除过程，获得相应的炔基化产物3aa。

总结

本文中，作者成功设计出一种采用铜催化剂促进的烯胺酮与端炔之间的炔基化反应方法学，进而有效地实现一系列对称以及非对称3-氨基二炔分子的构建。这一全新的炔基化策略具有底物应用范围广泛、良好的官能团兼容性以及温和的反应条件等优势。

参考文献

[1] (a) R. Manujyothi, T. Aneeja, G. Anilkumar, RSC Adv. 2021, 11, 19433. doi: 10.1039/D1RA03324G.

(b) S. Ghosh, K. Biswas, RSC Adv. 2021, 11, 2047. doi: 10.1039/D0RA09392K.

[2] (a) B. L. Korbad, S. Lee, Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 5089. doi: 10.1002/ejoc.201402464.

(b) H. Chen, Y. Huang, J. Ye, P. Huang, J. Org. Chem. 2019, 84, 9270. doi: 10.1021/acs.joc.9b01416.

[3] (a) B. Yao, Y. Zhang, Y. Li, J. Org. Chem. 2010, 75, 4554. doi: 10.1021/jo1007898.

(b) S. Mishra, S. Santra, A. Hajra, RSC Adv. 2015, 5, 91326. doi: 10.1039/C5RA18350B.

[4] T. Murai, Y. Mutoh, Y. Ohta, M. Murakami, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5968. doi: 10.1021/ja048627v.

[5] (a) Y. Choi, H. Jang, Eur. J. Org. Chem. 2016, 3047. doi: 10.1002/ejoc.201600343.

(b) P. H. S. Paioti, K. A. Abboud, A. Aponick, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 2150. doi: 10.1021/jacs.5b13387.

[6] (a) Y. Siddaraju, K. R. Prabhu, J. Org. Chem. 2017, 82, 3084. doi: 10.1021/acs.joc.7b00073.

(b) Z. Yang, L. Hu, T. Cao, L. An, L. Li, T. Yang, C. Zhou, New J. Chem. 2019, 43, 16441. doi: 10.1039/C9NJ04580E.

(c) S. Mkrtchyan, V. O. Iaroshenko, Chem. Commun. 2020, 56, 2606. doi: 10.1039/C9CC09945J.

[7] (a) P. Zhou, B. Hu, L. Li, K. Rao, J. Yang, F. Yu, J. Org. Chem. 2017, 82, 13268. doi: 10.1021/acs.joc.7b02391.

(b) Y. Liu, J. Xiong, L. Wei, J. Wan, Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 877. doi: 10.1002/adsc.201901234.

[8] T. Liu, J. Wan, Y. Liu, Chem. Commun. 2021, 57, 9112. doi: 10.1039/D1CC03292E.

[9] (a) W. Hao, S. Wang, S. Ji, ACS Catal. 2013, 3, 2501. doi: 10.1021/cs400703u.

(b) Z. Gu, T. Zhu, J. Cao, X. Xu, S. Wang, S. Ji, ACS Catal. 2014, 4, 49. doi: 10.1021/cs400904t.

(c) S. Zhou, J. Wang, L. Wang, C. Song, K. Chen, J. Zhu, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9384. doi: 10.1002/anie.201603943.

(d) B. Kaewmee, V. Rukachaisirikul, J. Kaeobamrung, Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 7387. doi: 10.1039/C7OB01867C.

(e) B. Qi, S. Guo, W. Zhang, X. Yu, C. Song, J. Zhu, Org. Lett. 2018, 20, 3996. doi: 10.1021/acs.orglett.8b01563.

(f) J. Chen, P. Guo, J. Zhang, J. Rong, W. Sun, Y. Jiang, T. Loh, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12674. doi: 10.1002/anie.201906213.

[10] C. Zhang, Y. Qiu, J. Zhang, L. Chen, S. Xu, H. Guo, J. Luo, Y. Tan, Asian J. Org. Chem. 2021, 10, 160. doi: 10.1002/ajoc.202000617.

[11] (a) G. Barbe, A. B. Charette, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 18. doi: 10.1002/ajoc.202000617.

(b) K. Xiao, J. Luo, K. Ye, Y. Wang, P. Huang, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3037. doi: 10.1002/anie.201000652.

(c) Y. Zhao, Y. Zhou, J. Liu, D. Yang, L. Tao, Y. Liu, X. Dong, J. Liu, J. Qu, J. Org. Chem. 2016, 81, 4797. doi: 10.1021/acs.joc.6b00855.