研究论文介绍

Green Chem.:一种高效的羧酸和胺直接合成酰胺的策略(硅烷介导)

本文作者:杉杉

导读

近日,加拿大瑞尔森大学(Ryerson University)Marc J. Adler课题组在Green Chemistry发表论文,报道了一种简单且高效的合成酰胺的方法,通过使用二苯基硅烷与N-甲基吡咯烷(NMPi),即可实现胺和羧酸直接合成酰胺化合物,且不受空气或水分的影响。并具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。此外,克级实验进一步证明了反应的实用性。

Efficient and Accessible Silane-Mediated Direct Amide Coupling ofCarboxylic Acids and Amines

Melissa C. D’Amaral,a Nick Jamkhou,a and Marc J. Adler*

Green Chem. ASAP DOI:10.1039/D0GC02833A.

正文

酰胺作为有机化学中常见的官能团,同时市场上25%的药物均包含酰胺键(包括所有肽类药物和销售前六种小分子药物中的每一种),因此含酰胺骨架的化合物具有重要的价值。羧酸与胺缩合反应作为制备酰胺最直接的方法,虽然只产生水作为废物,但不存在其他试剂或催化剂的情况下,需在苛刻的条件下才能反应,从而导致一些敏感性基团不能与体系兼容。为了解决此类问题,已开发出多种替代的策略。如使用高反应性的亲电羧酸衍生物(如酰氯),但存在一定的副反应以及需要额外的合成步骤。而使用化学计量偶联剂(如碳化二亚胺,脲阳离子/季膦盐或苯并三唑等)对羧酸进行原位预活化,虽然效率很高,但存在原子经济性差、产生有毒的副产物、反应条件苛刻、试剂昂贵等。为了提高原子经济性,也使用其它的催化剂(如有机硼化物、金属配合物等)直接合成酰胺的方法,但也存在效率低、水敏感、底物范围窄、金属毒性等问题。尽管酰胺的合成方法已取得一定的成果,但对于绿色、安全、有效和实用的合成方法仍有待开发。

从绿色角度来看,有机硅烷是有机合成中极具吸引力的试剂,并可作为酰胺的偶联剂,并可与常见的官能团和广泛的反应条件兼容。在过去的几年中,硅烷介导的偶联反应在不断地被探索(Figure 1)。Braddock和Lickiss等[1]报道了正硅酸甲酯(TMOS)作为直接酰胺化的高效偶联试剂。Denton[2]和Blanchet[3]等使用苯基硅烷形成酰胺作为产物或中间体。Charette等报道了两种高效的方法,分别使用9-硅芴基二氯化物[4]和二苯基硅烷[5]作为酰胺偶联剂。虽然已取得一定的成果,但也存在一定的弊端,如需无水和惰性气体保护、反应时间过长、高温条件等。因此,为了克服这些问题,加拿大瑞尔森大学Marc J. Adler课题组报道了一种高效、简单且实用的方法,使用合适的硅烷基偶联试剂,即可实现未活化的羧酸和胺直接合成酰胺化合物,同时,反应不受空气和水气的影响,只生成H2和硅氧烷作为副产物。

早期,本课题组研究发现,当苄胺和2-苯基乙酸混合时,会形成一种不溶的羧酸铵盐,从而导致从溶液中除去反应物可能会妨碍它们彼此相互作用,以及胺底物的质子化会降低胺的亲核性。为了解决这些问题并促进反应,作者通过加入有机碱N-甲基吡咯烷(NMPi),即可获得高收率的酰胺产物(Table 1)。叔胺碱可使羧酸部分去质子化,以使羧酸铵盐更易溶并保持胺偶联体的亲核性。NMPi作为反应的剩余物,可回收使用。同时,微量水有利于反应进行,但一当量的水则影响反应。此外,微波辐射可用于缩短反应时间,可用来优化条件。使用NMPi作为碱,于80 ℃的微波条件下反应5 min,即可获得77%收率的酰胺产物。

首先,作者对硅烷偶联试剂进行了筛选(Table 2)。筛选结果表明,市售二苯基硅烷作为最佳的偶联试剂(entry 7)。同时,当使用NMPi作为碱时,可将收率提高至77%(entry 8)。

其次,作者对反应的溶剂进行了筛选(Table 3)。筛选结果表明,极性质子和极性非质子溶剂均不能顺利反应,当使用乙腈为溶剂时,可获得57%的收率。同时,增加浓度(10 M)以及升高温度(120 ℃)下反应,可将收率提高至89%。

紧接着,作者对反应温度进行了优化(Table 4)。优化结果表明,温度从80 ℃升高到100 ℃,收率明显增加,但在120 ℃时,收率有所降低。因此,100 ℃为最佳温度。同时,在无NMPi时,反应的收率大大降低,表明在热条件下加入NMPi有助于反应。

随后,作者对底物范围进行了扩展(Scheme 1)。反应结果表明,脂肪族羧酸与伯脂肪族胺均可顺利进行反应,获得中等至极佳收率的产物1a1g。然而,苯胺不是合适的底物,无法在20分钟内合成酰胺1h,但增加反应时间至4h后,可获得低收率的产物1h。同时,对于二肽的合成(1i),可进一步证明该方法可用于肽偶联反应,但反应条件需进一步优化。其次,仲胺也可与苯乙酸进行偶联反应,获得中等至良好收率的产物2a2e,但需延长反应的时间。此外,芳基和杂芳基羧酸均可与苄胺反应生成相应的产物3a3i

为了进一步检查官能团的耐受性,作者进行了Glorius稳健性研究(Table 4)。通过向反应体系中加入1当量具有不同官能团的16种添加剂,以探索所开发方法对官能团相容性的限制。实验结果表明,在大多数添加剂存在下,反应是稳定的,从而证明该方法具有良好的通用性。

为了进一步证明反应的实用性,作者进行了克级实验(Scheme 2)。用1.36克苯乙酸和1.09毫升苄胺,在20分钟内即可合成1.63克产物1a,收率为72%,与小规模(1mmol)结果相似。

总结

加拿大瑞尔森大学Marc J. Adler课题组报道了一种简单且高效的方法,通过使用二苯基硅烷与N-甲基吡咯烷(NMPi),可实现未活化胺和羧酸直接偶联,从而以高收率合成酰胺化合物,且不受空气或水分影响,并具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。此外,克级实验进一步证明了反应的实用性。

参考文献

[1] D. C. Braddock, P. D. Lickiss, B. C. Rowley, D. Pugh, T.Purnomo, G. Santhakumar, S. J. Fussell, TetramethylOrthosilicate (TMOS) as a Reagent for Direct Amidation ofCarboxylic Acids, Org. Lett., 2018, 20(4), 950–953.

[2] (a) K. G. Andrews, D. M. Summers, L. J. Donnelly and R. M.Denton, Catalytic reductive N-alkylation of amines usingcarboxylic acids, Chem. Commun., 2016, 52(9), 1855–1858.(b) E. L. Stoll, T. Tongue, K. G. Andrews, D. Valette, D. J.Hirst and R. M. Denton, A practical catalytic reductiveamination of carboxylic acids, Chem. Sci., 2020, 11(35),9494–9500.(c)  K. G. Andrews, R. Faizova and R. M. Denton, A practical andcatalyst-free trifluoroethylation reaction of amines usingtrifluoroacetic acid, Nat. Commun., 2017, 8, 1–6.(d)  K. G. Andrews and R. M. Denton, A more critical role forsilicon in the catalytic Staudinger amidation: Silanes as noninnocentreductants, Chem. Commun., 2017, 53, 7982–7985.

[3] E. Morisset, A. Chardon, J. Rouden and J. Blanchet,Phenysilane and Silicon Tetraacetate: Versatile Promotorsfor Amide Synthesis, Eur. J. Org. Chem., 2020, 2020(3), 388–392.

[4] S. J. Aspin, S. Taillemaud, P. Cyr, A. B. Charette, 9-Silafluorenyl Dichlorides as Chemically Ligating CouplingAgents and Their Application in Peptide Synthesis, Angew.Chemie Int. Ed., 2016, 128, 14037–14041.

[5] M. Sayes, A. B. Charette, Diphenylsilane as a couplingreagent for amide bond formation, Green Chem., 2017, 19, 5060–5064

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