本文作者：杉杉
导读
烷基氯化物作为一种稳定的亲电试剂，在过渡金属催化中仍未被充分利用。近日，普林斯顿大学David W. C. MacMillan教授课题组在美国化学学会杂志（Journal of the American Chemical Society）发表论文，报道了一种新型有机硅烷试剂，可在温和的光催化条件下进行烷基氯原子的抽取，从而克服C(sp3)-Cl键活化的限制。该反应涉及镍/光氧化还原双重催化循环的机理，同时首次实现了未活化烷基氯和芳基氯的亲电偶联反应。此外，该反应可使用一些低毒、丰富且市售的有机氯化物作为底物，从而合成了各种具有高度官能化的C(sp2)-C(sp3)偶联产物。
Cross-Electrophile Coupling of Unactivated Alkyl Chlorides
Holt A. Sakai, Wei Liu, Chi “Chip” Le, and David W. C. MacMillan*
J. Am. Chem. Soc. ASAP DOI: 10.1021/jacs.0c04812
正文
镍催化亲电偶联反应，已成为快速合成富含C(sp3)类药物分子的强大策略，同时能够引入所需的物理化学和药代动力学特性。Weix、Gong、Reisman等人，对该方法的可行性和合成实用性进行了研究，其中金属还原剂（如Zn或Mn）消除了对预官能化的需求，同时也避免了对空气敏感性有机金属试剂的需求。2016年，本课题报道了一种通过硅烷介导的溴原子抽取与镍/光氧化还原双重催化相结合，实现芳基溴化物和烷基溴化物之间的亲电偶联反应，可在温和的条件下，合成大量C(sp2)-C(sp3)偶联产物，同时，而该方法已在制药领域中广泛的应用。随后，一些利用了硅烷介导经卤素原子提取的亲电试剂也实现此类反应，如烷基-烷基偶联、三氟甲基化、烷基氟化以及烯烃氢氨磺酰化等。然而，与C(sp3)-溴化物、碘化物和磺酸盐相比，对于简单烷基氯化物的亲电偶联反应极少被研究。但是，与其相比，有机氯化物仍具备一些优势，如底物易得且丰富、毒性低、化学稳定性和耐受性好、生产成本低等。在金属还原剂介导的镍催化反应中，C(sp3)-Cl键可防止必要的氧化加成步骤，同时还原电势可阻止外层电子的转移。此外，在光氧化还原途径中甲硅烷基提取动力学过程中，由于C-Cl键低极化性，从而阻碍了氯原子的转移。如脂族溴化物通常会通过甲硅烷基自由基进行卤素原子的抽取，其速度要比相应的烷基氯快几个数量级（Figure 1）。为了克服这些限制，作者试图利用极性匹配来开发一种新型的硅烷试剂，以降低氯原子转移的动力学势垒。在此，普林斯顿大学David W. C. MacMillan教授课题组实现了第一个镍催化，使用廉价易得、低毒的烷基氯化物进行亲电偶联反应的例子。
紧接着，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 2）。首先，在可见光照射下，光催化剂[Ir(ppy)2(dtbbpy)](PF6)（1）转变为三重激发态2。作为反应的关键之处在于，*IrII与硅烷试剂3通过单电子转移（SET），形成IrII配合物4和N-自由基5，5再经aza-Brook自由基重排，从而获得关键的硅烷基自由基6（该自由基易于从脂肪族氯化物7中进行氯原子的抽取，获得相应的烷基自由基8）。同时，Ni0催化剂9与芳基氯10进行氧化加成，形成NiII-芳基中间体11。再与上述获得的烷基自由基8经氧化形成NiIII配合物12。最后，经还原消除，即可获得所需的C(sp2)-C(sp3)产物13。此外，通过IrII（4）对所得的NiI中间体14进行单电子还原，形成基态IrIII光催化剂（1），并再生Ni0催化剂9，从而完成整个催化循环过程。
首先，作者以4-(4-氯吡啶-2-基)吗啉和4-氯四氢吡喃作为模型底物，分别对溶剂、光催化剂、配体、硅试剂等进行了筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用1 mol％的光催化剂1，5 mol％的NiCl2•bim催化剂15，使用1-金刚烷基氨基硅烷试剂3，TMG作为碱时，可获得73％收率的偶联产物（entry 1）。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对烷基氯化物的底物范围进行了扩展（Table 2）。反应结果表明，具有五-七元环的烷基氯，均可以66-77％的收率获得产物16–20。同时，使用仲环烷基、位阻较大的双环氯化物底物时，也可获得76-77％收率的产物21–22。此外，对于伯烷基氯中卤原子的抽取在动力学上一直具有挑战性，但通过此方案也可实现相关C(sp2)-C(sp3)偶联，从而获得相应的产物23–32，同时一些活性的官能团（如酯、腈和酮）也具有良好的耐受性，从而为后期修饰提供了多种可能。
随后，作者对芳基氯化物的底物范围进行了相关的扩展（Table 2）。反应结果表明，具有给电子和缺电子的氯苯衍生物，均可以65-75％的收率获得产物33–36。同时，含有氯取代的氮杂环均可与体系兼容，从而获得相应的产物，如吡啶（37–39）、喹啉（40）、嘧啶（41–42，49–50）、吡咯并吡啶（43）、吡咯并嘧啶（44）、吡唑并吡啶（45）、吡唑（46）、吡啶（47）、异喹啉（48）。值得注意的是，许多杂芳基氯化物可以很容易地使用，而相应的芳基溴化物则无法从市场上买到，从而进一步说明了该方法的实用性（47–50）。
最后，为了进一步证明该方法的合成实用性，作者对一些含有氯化物的药物分子进行了相关的后期修饰（Table 3）。反应结果表明，一些药物分子均可通过该方案进行相关的C(sp2)-C(sp3)偶联反应，从而获得53-76％收率相应的产物51–54。因此，该方法在药物化学领域将会得到广泛的应用。
总结
普林斯顿大学David W. C. MacMillan教授课题组报道了一种新型1-金刚烷基氨基硅烷试剂，可在温和的光催化条件下进行烷基氯原子的抽取，从而实现与芳基氯化物的亲电偶联反应，获得多种C(sp2)-C(sp3)偶联产物。同时，该反应可使用一些低毒、丰富且市售的有机氯化物作为底物（而相应的芳基溴化物则无法从市场上买到）。此外，通过对相关药物分子的后期修饰，进一步证明了该反应实用性。
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