研究论文介绍

钯催化下(LiHMDS促进)实现芳基氟化物与末端炔烃的Sonogashira交叉偶联

本文作者:杉杉

导读

近日,华东理工大学赵建宏研究员课题组Organic Letters发表论文,报道了钯催化下(LiHMDS有机碱促进)实现芳基氟化物与末端炔烃的Sonogashira交叉偶联,避免铜、外源配体和胺的使用,收率高达99%。此外,该反应不受电子效应的影响,同样适用于各类芳基氯化物和溴化物的偶联反应。文章链接 DOI:10.1021/acs.orglett.9b03815

正文

炔烃作为合成多种天然产物、药物和功能材料常见的前体,同时也是有机合成中重要的基本骨架,大量合成内部炔烃的方法已被报道。Sonogashira偶联反应作为典型的代表(过渡金属催化芳基卤化物与末端炔烃形成sp2-sp碳-碳键的过程)。该反应通常需要加入钯-膦配体、CuI(助催化剂)、胺(溶剂或助溶剂)等。但是,膦配体对空气敏感,需惰性气体保护方可进行反应,过量胺的使用对环境产生污染。此外,CuI也会导致末端炔烃发生自偶联反应,从而使产率偏低。

通常在Sonogashira偶联反应中,芳基碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯作为偶联最佳底物。如今,亲电偶合底物(芳基氯、苄基卤、伯和仲烷基卤等)也取得了一定的成功。然而,芳基氟化物很少被文献报道,由于低价过渡金属难以实现C-F键氧化加成。尽管已有文献报道,在强碱条件下,可使氟代芳烃与末端炔烃偶联,但仅限高度缺电子的氟芳烃底物。2013年,Sandford报道了在微波辐射下,钯催化可实现高氟化硝基苯与末端炔烃的Sonogashira偶联反应。在前期的工作中,作者已报道了无金属催化,在格氏试剂下、Na、NaOCH3、Ca(OH)2条件下,实现末端炔烃与氟代芳烃的Sonogashira偶联反应。

最近,惰性C-F键的活化吸引了大量有机化学家的关注,同时C-F键官能化对于复杂分子的修饰具有巨大地潜力。过渡金属催化的芳基氟化物与各种亲核试剂的偶联,如格氏试剂、有机锌试剂、有机硼试剂等均已报道。然而,过渡金属催化下实现未活化的芳基氟化物与炔烃偶联反应仍未开发。在本文中,作者报道了在LiHMDS促进下,实现芳基氟化物与末端炔烃的Sonogashira交叉偶联。

首先,作者以1a2a作为模型底物,进行条件优化(Table 1)。作者以LiHMDS作为有机碱,筛选不同的钯催化剂(entries 1-6),Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3均获得83%收率的3aa。比较三种催化剂的成本以及对氧的敏感程度,作者选择Pd2dba3作为最佳催化剂。对催化剂用量的优化中(entries 6-9),作者发现,使用3 mol%时收率高达97%。而对碱的筛选中(entries 9-17),作者发现LiHMDS对于此反应至关重要。随后,作者对LiHMDS用量(entries 17-19)和溶剂(entries 20-23)进行了优化,获得高达99%收率的3aa

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对氟代芳烃1底物进行了扩展(Scheme 1)。首先,以氟代芳烃12a反应,实验结果表明,电子效应对于反应影响不大(1a1e1g1m1n)。一些活性基团,如氨基(1f)和乙烯基(1h),均可获得相应的产物。二氟或三氟取代芳烃可与炔烃顺利反应,仅获得相应的单偶联产物(3ia-3ka)。但是,当使用4-氟苯乙酮作为底物时,仅获得40%的3pa

紧接着,作者开始对炔烃的底物进行相关的验证(Scheme 2)。炔烃芳环上不受电子效应的影响,均可获得高产率的3ab3ac3ae3af。一些未保护的氨基(2d)和TMS(2g)等活性官能团均与体系兼容,末端脂肪族炔烃(2g、2h和2i)也可获得相应的内部炔烃。但是,缺电子炔烃(2j)作为底物仅获得低收率(15%,GC-MS)3aj

为了进一步验证此方法的通用性,作者选择了一些代表性的氟代芳烃和末端炔烃进行Sonogashira偶联反应(Scheme 3)。反应结果表明,除3fc外,其余均获得高产率的产品。

为了扩展该方法的实用性,作者使用了芳基氯化物(1q1r)和芳基溴化物(1s1t)用作偶联底物,与2a反应。结果表明,在标准条件下,该反应也能顺利进行,并获得高收率产物。此外,在混合卤代芳烃(1q1s)的情况下,反应分别在C-Cl或C-Br键上进行区域选择性反应,获得相应的3qa3sa,从而进一步说明了卤代芳烃氧化加成反应的顺序有关(I>Br≫Cl≫F)。

为了进一步了解LiHMDS的作用,作者进行了一些对照实验(Scheme 5)。PdCl2可获得27%的收率的3aa(Scheme 5-a),添加HN(TMS)2,可以明显提高3aa的产量(Scheme 5-b),添加Et3N时,3aa的产率高达98%(Scheme 5-c)。这些结果表明,LiHMDS或HN(TMS)2充当关键配体之一,而Et3N有利于Pd(0)的形成。

基于文献的查阅与相关对照性实验,作者提出了一种可能的反应机理(Scheme 6)。首先,Pd(0)L2与氟代芳烃进行氧化加成产生相应的L2ArPd(II)F配合物I,紧接着与炔烃络合获得钯炔中间体II,LiHMDS促使II去质子化生成中间体III。最后,中间体III通过还原消除完成催化循环,从而获得产物和活性催化剂Pd(0)L2。添加LiHMDS(充当碱基和配体)对于该反应过程至关重要。

总结

华东理工大学赵建宏研究员课题组在Organic Letters发表论文,报道了一种LiHMDS有机碱促进钯催化下实现芳基氟化物与末端炔烃的Sonogashira交叉偶联,避免铜、外源配体和胺的使用,收率高达99%。此外,该反应不受电子效应的影响,同样适用于各类芳基氯化物和溴化物的偶联反应。

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