化学与生活

癫痫的治疗药物——卡马西平(Carbamazepine)

作者:Sunny华

引言

癫痫(Epilepsy)是世界上最常见的神经系统慢性非传染性疾病之一,特征是由脑神经元异常放电导致重复发作或长或短的严重抽搐症状,有时还伴随意识丧失和尿便失禁。世界卫生组织2023年发布的数据表明,全世界有大约5000万癫痫患者,而其中近80%的患者生活在低收入和中等收入国家[1]。更为严峻的是,癫痫患者还较普通人拥有更高的过早死亡风险,他们长期遭受病痛折磨,生活质量较低;此外,癫痫患者及其家人往往无法避免污名和歧视,在教育、就业、婚姻和生育方面也经常面临严重困难。

图1 癫痫流行病学图,2016年

(图片来源于Lancet Neurol., 2019, 18, 357–375)

癫痫的发病机制及治疗

癫痫可能是世界上最早确认的病症之一,其最早记载可以追溯到公元前3000年的古巴比伦、古埃及和古印度。无独有偶,中医学中也有关于癫痫的记载,俗称的“羊癫疯”或“羊角风”均指这一病症。尽管人类认识癫痫已有上千年历史,但迄今我们对其发病机制还知之甚少,据统计全球仍有半数的患者致病原因不明。目前主流观点认为,癫痫是由于中枢性神经系统的兴奋性与抑制性失衡所致。现代医学将癫痫分为原发性和继发性癫痫两种,前者病因不明且与遗传有着密切联系,绝大部分患者都与家族遗传有关;后者又称症状性癫痫,是由其他疾病,例如神经系统感染、脑外伤、脑肿瘤等导致的癫痫,可见于任何年龄,尤其是老年人具有更高的风险。鉴于其复杂的发病机制,当前对于癫痫的治疗也从传统药物治疗逐渐拓展到手术治疗、基因疗法、细胞移植等,但遗憾的是至今仍无特别理想的治疗方案[2]

图2 癫痫可通过脑电图进行诊断(图片来源于网络)

癫痫的药物治疗

化学药物是目前治疗癫痫的主要疗法,它起始于1857年,标志事件是英国爵士洛克(Sir Charles Locock)发现溴化钾具有抗惊厥和镇静作用。此后,溴化钾成为治疗癫痫的首选药物,但其不良反应明显,尤其是不能长期服用。1912年,以苯巴比妥(Phenobarbital)为代表的巴比妥类镇静药物在中枢神经系统镇静方面取得理想效果,并凭借不良反应少而逐渐取代溴化钾,但弊端在于其显著的镇静作用对部分患者的认知功能造成影响,长期使用还有成瘾性。

此后,针对抗癫痫药物的开发从未停止,自从1938年非镇静类的苯妥英钠(Phenytoin Sodium)被用于治疗癫痫以来,抗癫痫药物的研发迎来一阵高峰,包括苯乙酰脲(1951年)、甲巴比妥(1952年)、苯琥胺(1953年)、扑米酮(1954年)、甲琥胺(1957年)、乙琥胺(1960年)和卡马西平(1963年)在内的许多药物相继问世。近年来,针对上述药物的疗效、药物间互相影响及不良反应方面的不足,许多新型抗癫痫药物应运而生,例如拉莫三嗪(1991年)、奥卡西平(1999年)和左乙拉西坦(2000年),这些新型药物和传统药物互为补充且相得益彰,为癫痫患者治疗带来更多的希望和选择[3]

图3 抗癫痫药物的发展时间线及代表性药物的结构

卡马西平及其合成

卡马西平(carbamazepine)又名酰胺咪嗪,结构类似于三环类抗抑郁药丙咪嗪,最早由瑞士化学家Walter Schindler在1953年合成。20世纪60年代,卡马西平以 “得理多(Tegretol)”为商品名获批上市,用于治疗三叉神经痛和癫痫,它目前位列世界卫生组织基本药物标准清单,是基础公共卫生体系必备药物之一[4]。值得一提的是,该药当前已过专利期保护,许多企业均有能力生产,因此价格低廉,这无疑给广大中低收入国家患者带来福音。

卡马西平拥有十分成熟的合成路线,以工业生产为例,向二苯并氮杂环庚三烯A中通入光气即可将氯甲酰基引入分子得到中间体B,最后通入氨气对其进行氨解就得到最终产物(图4,a)[5]。除工业生产路线外,许多实验室也针对卡马西平开发出新的合成路线,其中代表性路线由Rakeshwar Bandichhor等人报道,他们采用商业可得的甲氧基取代的二苯并氮杂环庚三烯C为原料,经水解、还原和消除三步后得到中间体A,不同于工业化方法使用光气,他们巧妙采用氯磺酰异氰酸酯(ClSO2NCO)只需一步即可引入酰胺基(图4,b)[6]

图4 卡马西平的合成路线

卡马西平的作用机制及代谢

抗癫痫药一般通过两种途径发挥作用,即抑制病灶神经元异常过度放电或阻止病灶异常放电向周围正常神经组织扩散,而这则需要通过阻滞神经细胞膜表面的钠、钾、钙等离子通道或增强神经递质γ-氨基丁酸作用来拮抗兴奋性氨基酸的作用,因为很多癫痫起源于局部兴奋性递质谷氨酸和抑制性递质γ-氨基丁酸失衡。卡马西平的作用机制是通过阻滞钠离子通道降低细胞兴奋性和抑制T型钙通道进而抑制病灶向周围神经元放电实现的。此外,它还能增强中枢性抑制递质γ-氨基丁酸在突触后的作用来拮抗兴奋性递质[7]

卡马西平口服后需要数个小时在血浆中达到浓度峰值,其代谢过程在肝脏中进行。需要指出的是,卡马西平本身不具备药理活性,经细胞色素P450 3A4酶(Cytochrome P450 3A4,CYP3A4)氧化为真正发挥药理作用的环氧化合物1,随后它又经过微粒体环氧化物水解酶(microsomal epoxide hydrolase,mEH)进一步代谢为含有邻二醇结构的中间体2并最终代谢为更复杂的葡萄糖醛酸复合物(图5)[8]

图5 卡马西平的主要代谢途径

结束语

癫痫是常见的中枢神经系统慢性疾病,发病因素多样且病因复杂,此外它还具有病程长、致残率高和过早死亡风险高等特点,但在中低收入国家中许多患者无法得到有效治疗。鉴于此,癫痫已经成为世界卫生组织重点防治的神经精神疾病。幸运的是,高达70%的癫痫患者可通过恰当使用抗癫痫药物而实现零发作,随着医学技术的不断发展,相信不久的将来癫痫的发病机制会被逐渐阐明,许多新型药物也会在此基础上被研发,癫痫的治疗也会迎来新纪元。

参考文献

  • [1] 网页资料:世界卫生组织:癫痫.
  • [2] 邱文娟, 胡小伟, 张正春. 癫痫发病机制及治疗的研究进展. 中华临床医师杂志(电子版)20148, 1920–1924.
  • [3] 童晓欣, 童萼塘. 抗癫痫药的发展史与新型抗癫痫药. 医学导报2007, 2, 111–115.
  • [4] 维基百科:Carbamazepine.
  • [5] 美国专利:New N-Heterocyclic Compounds (US2948718A).
  • [6] Ravinder, B.; Reddy, S. R.; Sridhar, M.; Mohan, M. M.; Srinivas, K.; Reddy, A. P.; Bandichhor, R. An efficient synthesis for eslicarbazepine acetate, oxcarbazepine, and carbamazepine. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2841–2844. doi: 10.1016/j.tetlet.2013.03.089
  • [7]《药理学(第9版)》,杨宝峰、陈建国主编, 人民卫生出版社, 124–126.
  • [8] Bertilsson, L. Clinical Pharmacokinetics of Carbamazepine. Clin. Pharmacokinet. 1978, 3, 128–143. doi: 10.2165/00003088-197803020-00003

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