化学与生活

正电子发射计算机断层扫描 Positron Emmision Tomography

使用特定的分子探针,将生物学的过程在分子或细胞级水平的可视化分子成像,这一技术已经成为疾病的早期发现、早期检查、评价、疾病的实时监控,药效研究等非常强有力的工具。

现在最高感度的分子显像方法之一,正电子发射计算机断层扫描 (positron emission tomography, PET)。它使用被特殊元素核(一般都是放射性同位素)标记了的分子,这些元素能释放正电子,由正电子与电子湮灭产生的γ射线可以被仪器检出,这种方法实现了分子的三维定位。

PET已经用于临床诊断研究及基础研究,鼠类和灵长类的临床试验。近年来,以个体化治疗为最终目的的PET研究正在进行中。

 

原理

正电子由核释放出之后,在周围的物质、细胞组织内“浮游旅行”,遇到电子后湮灭。产生两个能量相等(511 KeV)方向相反的γ光子。由于两个光子在体内的路径不同,到达两个探测器的时间也有一定差别,如果在规定的时间窗内(一般为 0-15 us,从宏观上可以说几乎是同时),探头系统探测到两个互成180度(士0.25度)的光子时。进而推论湮灭发生在这两个探测器的连线上,这一对侦测器之间的连线称为反应线(Line of Response, LOR)。借由不同投影角度的反应线彼此交叉运算,便能重組成影像,比如人体各部位横断面、冠状断面和矢状断面的影像。(图1)。PET对观测结果以绝对单位(Bq/mL)数值表示是它的一大优点。

PET_3

图1:PET装置的概要(出自Wikipedia)

正电子在与电子发生湮灭作用之前,在控件中行经的距离称为这个正电子的正子射程positron range,根据不同放射性核种而不同(图2)。这个距离越短,正电子就会越靠近探针附近,从分析结果上看就越准确。

PET_1

图2:PET的原理(来自文献[1])

 

PET所使用的放射性核种

PET可用的放射性核种是C, N, O等生物分子主要成分的原子(图3)。通过对分子进行放射核标记来开发一系列在的物理学的・生物学的活性(和未标记的分子相比)差别不大的分子探针。

在PET所使用的放射核种当中18F物理学性质最佳,正电子能量最小而分解能最高,半衰期也足够长,110分钟左右,在制造、运输方面比较容易,这些优点是它被广泛使用的原因。

PET_2

图3:PET中常用的放射性核种及其物理化学性质(来自文献[1])

18F导入分子中时,将原分子中的H或者OH置换为18F是通常的手法。F原子半径和H相差不大,所以所得分子在大小上没有太大变化,但是由于F的强吸电子性所产生性质上的差异还是很可观的。这样的分子探针的代表化合物有[18F]6-Fluoro-L-DOPA[18F]-氟代脱氧葡萄糖等等。

11C的半衰期是20.3 min,所以用来标记在体内代谢半衰期较短的化合物,可以在较短的时间间隔内需要反复多次检测的时候使用。但它的缺点是要用到加速器设备,所以限制了它的适用范围。

 

分子探针的合成策略

PET探针是对人体或动物使用、两者都需要很高的放射化学纯度(通常>95%),通常需要HPLC精制后才能使用。

释放正电子的核种因为具有半衰期,这些放射性核标记的分子的制备必须使用反应速率快的化学反应,而且能够对目标化合物实现终期功能化的反应(即Late-stage functionalization,在这里就是fluorination)。能够在半減期的2〜3倍以内的时间内能够完成合成是理想。最近几年,人们试图通过使用微型反应器提高反应速率,减少试剂/溶剂的量。

11C标记反应,需要制备11CH3I (11C碘甲烷),用它来甲基化或者11C-C偶联反应来导入。

18F标记反应,则用18F2制备而来的18F-亲電氟化试剂。F2的反应活性太高,难于控制,所以用亲电氟化试剂来引入18F。另外,利用18F负离子也可以用亲核氟化反应来标记。18F负离子在水中亲核性低,亲核取代反应难发生,通常用K18F(与钾离子cryptand捕获剂并用)或者用氟的季铵盐代替来提高反应性。。

最近几年,人们开发了一种新方法:将19F先暂时用硼取代,然后将硼再用18F取代,这一路线可以实现19F到18F的间接转化,并成为一种有效的合成策略。(图4)。

18F

图4:PET探针的合成:简便的脱氟硼基化

相关文献

  1. “Molecular Imaging with PET” Ametamey, S. M.; Honer, M.; Schubiger, P. A.  Chem. Rev. 2008108, 1501. DOI: 10.1021/cr0782426

 

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