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Spotlight Research-双硼(4)/吡啶催化的环丙烷与烯烃的[3+2]环加成反应

本文作者:石油醚

本期热点研究,我们邀请到了西安交通大学药学院的丁正伟助理教授。

丁正伟助理教授所在的西安交通大学前沿科学技术研究院的李鹏飞教授课题组通过与传统过渡金属催化剂进行类比,首次提出了以联硼试剂和吡啶衍生物作为催化剂的设计思路,并将其成功应用于自由基型[3+2]环加成反应,合成了一系列结构多样的环戊烷衍生物,相关工作发表于J. Am. Chem. Soc.

“Catalysis with Diboron(4)/Pyridine: Application to the Broad-Scope [3 + 2] Cycloaddition of Cyclopropanes and Alkenes.”

Zhengwei Ding, Zhi Liu, Zhijun Wang, Tao Yu, Ming Xu, Jingru Wen, Kaiyan Yang, Hailong Zhang, Liang Xu*, and Pengfei Li*

J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8870–8882. DOI: 10.1021/jacs.2c03673

Q1. 请对“’Catalysis with Diboron(4)/Pyridine: Application to the Broad-Scope [3 + 2] Cycloaddition of Cyclopropanes and Alkenes”做一个简单介绍?

环戊烷结构广泛存在于天然产物及药物分子中,是小分子药物研发过程中最为常见的核心骨架之一。在目前已知的几种环戊烷分子的合成策略中,[3+2]环加成反应因具有灵活、高效、原子经济等优点受到密切关注(Fig.1)。近几年来,Yoon,Meggers,Lin,Procter等团队开发出多种反应体系,分别利用Rh,Ru,Ti,Sm等过渡金属催化剂实现了环丙烷与烯烃的自由基型[3+2]环加成反应。但美中不足的是,上述方法往往需要在环丙烷上连接特定的活化基团(协二甲基、酯基、苯基等),且烯烃底物只能是单取代或1,1-二取代时才能顺利发生反应,这在一定程度上限制了这些方法的应用范围。

Figure 1 Selected pharmaceutically active compounds containing cyclopentane framework.

我所在的课题组长期致力于硼化反应的探索,并通过理论计算系统性地研究过各种可能的硼中心自由基的稳定性及反应性(Chem. Eur. J. 2014, 20, 1630)。基于上述基础,结合黎书华教授于此前报道的吡啶均裂联硼产生硼自由基的研究结果,我们将这类吡啶稳定的硼自由基与传统的自由基型过渡金属催化剂进行类比,提出了两者在化学特性上的相似性以及四烷氧基二硼/吡啶体系作为催化剂的可能性,并最终实现了该催化体系下的[3+2]环加成反应,大幅度提高了此类反应的底物适用性,为多取代环戊烷分子的高效合成提供了一种新的方法(Fig.2)。与此同时,廉价易得的四烷氧基二硼试剂也是首次被用作有机反应的催化剂,这也算是为主族元素催化领域做出了一点小的贡献。

Q2. 在本次研究的时候遇到过怎样的困难呢?又是怎样克服的呢?

这篇研究工作在成文过程中确实遇到过一些困难,主要来自于实验本身和外部环境两个方面。

我记得在优化反应条件过程中有那么一段时间反应的重复性很差,当时还一度担心文章不能完成,庆幸的是通过仔细研究后我们发现体系的氧气含量对实验结果影响非常大,必须严格保证所有试剂(特别是自己制备的试剂)的质量和惰性气氛才能有好的重复性。这也算是给做同类型反应的朋友们提了个醒,一定要仔细纯化反应原料,严格进行脱气操作,否则就可能错过一篇好文章。

此外就是去年年底西安遭遇了比较严重的疫情,整个城市停摆了整整一个月。而那个时候这篇文章也刚好进行到非常关键的阶段,每天在家里都是如坐针毡,好不容易等到解封又赶上了学校放寒假,只能加班加点赶进度,才算是找补回来一点时间。这里要特别感谢课题组的博士研究生于涛,他在那段时间牺牲了很多休息时间,为这篇文章做了很多贡献。

 

Q3. 本次研究主体,有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢?

说到烧脑,那一定非确定产物相对构型和机理研究莫属。当时在收到审稿意见后,有一位审稿人提出文章中对于产物相对构型的确定方法过于单一,建议我们进一步增加数据表征,从多个角度证明产物结构。于是我们使出十八般武艺,最终拿到了8个代表性化合物的单晶结构,并通过2D NOESY谱图确定了11个化合物的相对构型,比较全面地验证了各种类型产物的相对构型。另外一位审稿人则提到需要我们多做一些机理实验来充分证明文章中提出的硼自由基催化历程,别看只有短短的一句话,它的分量却是所有问题中最重的。为了解决这个问题,我们尝试了很多反应,前后花了近两个月的时间才拿到相对满意的结果。

虽然付出了很多时间和精力,但经过这些修改和完善,我们的文章确实有了肉眼可见的提高,整个研究工作变得更加完整和饱满。在此,对各位认真负责的审稿人表示由衷的感谢和敬意。

 

Q4. 将来想研究化学的哪个方向呢?

目前我还是会把主要精力放在硼自由基催化方向,这个领域前人研究的比较少,有很多值得探索和挖掘的地方,相信可以发现一些有趣也有用的反应。与此同时,我希望能够把基于这一催化体系的方法学与天然产物以及药物分子的合成结合起来,做一点很cool的化学。

 

Q5. 最后,有什么想对各位读者说的吗?

“孤身走暗巷”的勇气固然可贵,但在科研工作中,我更加推崇“一个好汉三个帮”的合作精神,遇到困难多请教,多交流,研一师弟的“拙见”也可能让你茅塞顿开。

“审稿人应该注意不到吧”的想法常常会害死你的文章,不要抱有侥幸心理,投稿前把工作做扎实,很多时候你没有第二次机会。

科研之路从来都不会一帆风顺,愿我们都能耐得住“山重水复疑无路”的考验,然后迎来“柳暗花明又一村”的喜悦。

最后,送给各位朋友一首我很喜欢的词,与诸君共勉。

莫听穿林打叶声,何妨吟啸且徐行。竹杖芒鞋轻胜马,谁怕?一蓑烟雨任平生。

料峭春风吹酒醒,微冷,山头斜照却相迎。回首向来萧瑟处,归去,也无风雨也无晴。

 

丁正伟助理教授简介

教育及其工作背景

  • 2020.10–至今     西安交通大学药学院   助理教授
  • 2014.09–2020.10  西安交通大学前沿院   博士研究生(导师:李鹏飞教授)
  • 2011.09–2014.06  上海大学理学院   硕士研究生(导师:许斌教授)
  • 2007.09–2011.06  西北大学化学与材料科学学院   学士

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