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DMSO的双重身份:化学试剂&药品

本文来自Chem-Station日文版 みんなおなじみ DMSO が医薬品として承認! DAICHAN

翻译投稿 炸鸡 校对 肥猫

2021年1月22日,治疗间质性膀胱炎药物二甲基亚砜(商品名为Zymso Intravesical Solution,中文译为二甲基亚砜膀胱内注射溶液)在日本获得了制造销售许可。用于改善间质性膀胱炎(Hunner型)引起的慢性骨盆疼痛,压迫感和不适感,尿意亢进和尿频等下尿路症状,注射剂量为每次注射1瓶(50毫升),每隔2周向膀胱内注射6次。注射后,会在膀胱内停留15分钟以上,然后排出体外。

来自日经新闻DI・最新DI pick up2021/2/19

二甲基亚砜(DMSO),相信都是各位搬砖人的老朋友了。DMSO因为它优良的溶解性和低廉的价格深受化学家和生物学家的喜爱,被化学家和生物学家称为“万能溶剂”。2021年,DMSO正式在日本被批准为医疗药品。

间质性膀胱炎(Hunner型)可谓是难治之症,主要表现为膀胱内有原因不明的炎症频繁导致尿频和疼痛。如果是细菌性的膀胱炎,内服抗菌剂就容易治愈,而间质性膀胱炎(Hunner型)虽然没有危及人的生命,但却难以根治。

早在1978年,DMSO就在美国获得了药品承认和销售许可,商品名为Rimso-50®,直到今天还在被使用。但是反观日本,很长一段时间以来都没有一个治疗间质性膀胱炎(Hunner型)的药物获得批准。于是在2012年第11届关于医疗上需要但是未获批准的的外用药物的研讨大会上,指出DMSO有必要应用到医疗上,2017年DMSO被认定为治疗间质性膀胱炎的“孤儿药(孤儿药,亦称为罕用药,是一些专门用于治愈或治疗罕见疾病的特效药物。取自孤儿孤苦无依且乏人重视的概念。由于孤儿药的市场需求太小,正常情况下药物开发上难以收回成本,导致罕见疾病患者无力负担购药费用)”。经过三期临床实验证明了DMSO作为药品的有效性和安全性[1],并于2020年获得药物批准,2021年1月在日本正式销售。

DMSO发挥药效的原理是什么?

不少读者会好奇作为药物的DMSO是怎么治疗间质性膀胱炎的呢?据《明日新药》介绍:“dimethyl sulfoxide具有抑制炎症,舒缓肌肉,镇痛,分解胶原蛋白等作用,DMSO50%的水溶液注射进膀胱可以治疗间质性膀胱炎”。但这个答案明显不足以满足我们的好奇心,DMSO为什么能抑制炎症,舒缓肌肉,镇痛,分解胶原蛋白?可惜现在还没有一个明确的答案,有学者提出DMSO能消除氢氧自由基 (•OH) (活性氧 (ROS) 的一种)来达到消除炎症的效果。

氢氧自由基 (•OH) 是活性氧中反应活性最高的分子,在它生成的瞬间,它能以109的反应速率常数与周围的分子发生反应。在炎症部位,NADPH氧化酶等会产生超氧化物(O2•),然后被超氧化物歧化酶(SOD)歧化,经过Fenton反应变为•OH。由此损伤生物膜和DNA从而加剧炎症的恶化。

DMSO能很快与•OH反应,生成甲亚磺酸和甲基自由基(图1式(1))。甲基自由基也具有很高的反应性,与氧分子立即反应生成甲基过氧化物自由基(图1式(2))。最后两个甲基过氧化物自由基发生歧化反应,生成甲醛,甲醇和氧气。顺便一提,通过测定生成的甲醛的量可以间接算出•OH的生成量。

图1 氢氧自由基 (•OH) 与DMSO发生的一系列反应

当50%DMSO的水溶液注射进患者的膀胱内时,DMSO的高浓度能保证DMSO优先与•OH反应,避免•OH与生物分子反应。理论上来说,•OH清除剂除了各种抗氧化物质以外,还有乙醇和甘露醇等,但是高浓度的乙醇和甘露醇具有毒性且会引起渗透压变化,所以不能以高浓度状态注射进体内。尽管DMSO与•OH反应产生的甲醛和甲醇都是具有一定毒性的分子,但比起•OH与生物分子反应造成的伤害,甲醛和甲醇的危害性是可以接受的。并且因为反应发生的部位是膀胱,甲醛和甲醇又是水溶性的,所以不会参与进全身循环,而是被直接排泄掉。考虑到DMSO优良的治疗效果,50%DMSO水溶液注射方法可以说是一个很好的投药方法了。

副作用

据《明日新药》报道,DMSO的不良事件不良事件是在施用药物产品的患者或临床研究受试者中发生的任何不利的医学事件,并且不一定与该治疗有因果关系)发生率为59.2%,安慰剂的不良事件发生率为27.7%,相比之下DMSO的不良事件概率更高一些,大部分是膀胱内给药引起的膀胱痛等给药时的反应。另外,49例DMSO用药中有3例反映臭味。各位学过有机化学的读者应该不难想出这是什么原因吧。臭味的来源是DMSO还原生成的二甲硫醚(DMSO本身是无味的)。实验室里我们开Swern氧化(会用到DMSO)反应时也会有臭味。不过有臭味这问题并不是一个很严重的问题,并不能归到不良事件中。

参考文献

[1] Yoshimura, N. et al., “Efficacy and safety of intravesical instillation of KRP-116D (50% dimethyl sulfoxide solution) for interstitial cystitis/bladder pain syndrome in Japanese patients: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical study”, Int. J. Urol, 2021, 28, 545–553, DOI: 10.1111/iju.14505.

[2] Manjunath, P.;  Shivaprakash, B.V., “Pharmacology and clinical use of dimethyl sulfoxide (DMSO): a review”, International Journal of Molecular Veterinary Research,  2013, 3, 23-33. DOI: 10.5376/ijmvr.2013.03.0006.

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