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有望成为抗击新型冠状病毒新药的Remdesivir及背后的ProTide技术

本文作者:芃洋雪

2020年春节是个不平凡的新年,新型冠状病毒肺炎肆虐了华夏大地。病毒这种微小的物种,平时隐匿不见默默潜伏着,可是一旦在某个时间爆发,瞬间就引起极大的关注,催生了瘟疫这个可怕的杀手,不仅造成肉体上的损伤,还引发精神上的恐慌。今年春节假期除在家待着不随便外出,带口罩、勤洗手等自我保护措施外,有没有可以抗这次病毒的药物也是大家关心的问题。在这段时间,也不断有好消息传出,例如国家卫健委将治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦片(克力芝)纳入试行治疗方案。随后又有Gilead Science吉利德科学的临床新药Remdesivir抗击冠状病毒有效,那么它又是何方神圣呢?[1]

如果我们再认识一下什么是病毒就不难理解。病毒是由一个核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成的非细胞形态,靠寄生生活。病毒不是细胞,也就无法通过细胞分裂的形式完成繁殖,它们利用宿主细胞内的物质完成自身的拷贝,并完成病毒的组装,再释放出去。在拷贝过程中,各种核苷是必不可少的成分,因此核苷类就有可能是一种潜在的药物,事实也确实如此。核苷类药物在抗肿瘤、和抗病毒(如HIV艾滋、HBV乙肝、HCV丙肝)等领域应用广泛,其作用靶点多为DNA 聚合酶或RNA逆转录酶。核苷类药物因模拟天然核苷的结构, 可以竞争性地作用于酶活性中心, 嵌入正在合成的DNA 或RNA链中, 干扰核酸代谢。核苷类药物并非真正的活性成分,它们在在细胞内经酶活化, 转化为二磷酸或三磷酸衍生物后才发挥作用,如图1所示[2]。 其中引入第一个磷酸是限速步骤, 所以在核苷类药物中先引入一个磷酸或磷酸酯基团,绕过限速步骤。

图1 核苷类药物NA在体内磷酸化

虽然引入磷酸或磷酸酯解决了这个限速问题,但早期设计的磷酸或磷酸酯衍生物存在两大问题:1、磷-氧键稳定性较差, 易被血浆中的酶脱去磷酸 。2、磷酸基团在水溶液中解离后带有电荷,极性大, 难以透过细胞膜。

经过药物化学家们多年努力,一种ProTide前药技术完美的解决了这两大问题。前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物,在体内经过酶的催化或者非酶作用,释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物。通过前药修饰可以改善药物的理化性质, 提高药物的传输速率和选择性等问题。

ProTide(源于Prodrug+nucleoTide)即前药+核苷技术,是1990s由Cardiff University卡迪夫大学药学院的Chris McGuigan (1958-2016)教授领导的团队首先发展起来的。其技术核心是用一个芳香取代基和一个氨基酸酯组成的结构以磷酰胺酯的形式将磷酸基团保护起来,屏蔽其极性,使其有效地传输进入细胞内,再在细胞内各种酶的作用下将磷酸基团释放出来。具体机理如下图2所示,首先氨基酸羧基的酯键在酯酶作用下水解,生成的游离羧基通过分子内的协同成环反应生成五元环,促进酚酯水解,然后五元环的过渡中间体水解,生成单磷酰胺中间体,后者继续在磷酰胺酶作用下或在酸性条件下再次水解,最终生成核苷磷酸/磷酸类似物[3]

图2 ProTide释放磷酸的机理

由此,以抗艾滋/乙肝的替诺福韦艾拉酚和抗丙肝神药的索菲布韦为代表的ProTide核苷药物正式登场,也稳定了吉利德科学在抗病毒领域中的王者地位,从结构特点上看本文的主角Remdesivir也是采用了ProTide前药技术。

2014年非洲西部爆发了埃博拉病毒Ebola virus,据WHO2016年的统计,仅非洲西部就确诊了28616例感染,造成11310例死亡,死亡率非常高。截止目前也没有治疗埃博拉的特效药,倒是吉利德科学的GS-5734显示了积极的效果。GS-5734即Remdesivir是吉利德科学开发的Adenosine腺苷类似物,并采用了ProTide前药技术,被细胞摄入后,代谢为具有药理活性的三磷酸形式,抑制多种RNA依赖的RNA聚合酶。虽然这个药物大多是因为埃博拉病毒受到关注,其实它是个广谱的抗病毒药物,可以抗丝状病毒、冠状病毒和副粘病毒。

Remdesivir具有高效活性,在人巨噬细胞中抗埃博病毒的EC50仅为0.086µM,在内皮细胞中为0.14µM,Huh-7肝细胞中为0.07µM。在恒河猴动物实验中,静脉注射10mg/Kg剂量后,血浆半衰期仅为0.39h,2h后迅速分布到外围组织,在外围血液单核细胞中的半衰期长达14h,可以达到1日1次的治疗。Remdesivir已经处Ⅲ期临床阶段,虽然它还没有被主流国家批准上市,但也让我们看到了治疗新型冠状病毒的希望。

参考文献

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