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Nat. Chem. 烷基苯制苯胺法

北京大学焦宁课题组开发了一种通过C-C键裂解从烷基芳烃或苄醇合成苯胺的方法。由于该方法底物适用范围广,预计该方法可以应用于各种苯胺的合成。

苯胺合成法

苯胺是用于合成各种物质(如药物和农药)的最普遍和最重要的化合物之一。芳香化合物硝基化后再进行还原是苯胺化合物的常规合成手法、但是需要强酸,高温等剧烈条件,因此往往会导致位置选择性比较差这个问题[图1A]。近年来,也开发了一种直接合成苯胺的方法。例如,可以由卤代芳烃与氨在Pd催化下合成苯胺,但是需要事先合成卤代芳烃,并且强碱条件下对底物也具有局限性[图1B](1)。另外还有通过电化学的手法[图1C](2)与光催化剂[图1D](3)、将芳烃的C–H键直接转换为C–N键的方法也被开发、但是邻-对位选择性,间位选择性胺基化与对缺电子底物的胺基化等问题还未被解决。

 这次北京大学焦宁教授等人、使用烷基芳烃如异丙苯或苄醇作为底物、根据需要通过叠氮化钠与氧化剂添加,成功合成苯胺[图1E]。该方法,对于缺电子的底物同样适用,并且通过C-C键的断裂进行的胺基化,因此确保了单一的位置选择性。

图1. (A)常规苯胺合成法 (B)卤代芳烃胺基化 (C)电化学C-H胺基化 (D)光催化C-H胺基化 (E)焦宁法

 

“From alkylarenes to anilines via site-directed carbon–carbon amination”

Liu, J.; Qiu, X.; Huang, X.; Luo, X.; Zhang, C.; Wei, J.; Pan, J.; Liang, Y.; Zhu, Y.; Qin, Q.; Song, S.; Jiao, N. Nat. Chem.2018.

DOI: 10.1038/s41557-018-0156-y

论文作者介绍

Ning Jiao(焦宁)

经历:
1995-1999 B.S., Organic Chemistry, Shandong University
1999-2004 Ph.D., Shanghai Institute of Organic Chemistry,
Chinese Academy of Sciences [Prof. Shengming Ma] 2004-2006 Post-doc, Max Planck Institute für Kohlenforschung (MPI) [Prof. Manfred T. Reetz] 2007-           Associate Professor, Professor, Peking University

研究内容:有氧氧化・硝基化・卤代反应的开发

论文概要

在该反应中,当底物为烷基芳烃时,使用2.5当量叠氮化钠和1.5当量DDQ作为氧化剂,40℃,空气存在下,在TFA溶剂中反应4小时获得苯胺衍生物[图2A]

当底物是苄基仲醇时,通过在正己烷溶剂中添加TFA,在相同条件下不使用氧化剂进行反应。该方法适用于各种邻 – ,间 – ,对 – 取代的异丙基苯衍生物和苄基仲醇衍生物。对于羧酸等吸电子官能团的苄基醇底物也同样能进行该反应。当乙基苯,异丙基苯等作为底物的场合,即使使用氧气代替DDQ作为氧化剂时,也可以以适中的产率获得目标产物[图2B]。有趣的是,即使当使用由乙苯,异丙苯和环己基苯组成的烷基芳烃混合物进行反应时,在该反应条件下也可以在中等收率下获得相同的苯胺[图2C]

 从各种实验中发现,反应性:叔碳>仲碳>伯碳,并且在两个烷基共存情况下,仅具有高反应性的C-C键发生胺化。另外,在反应中添加硼氢化钠的条件下,得到钟二级烷烃胺基,因此作者提出了通过质子化的亚胺中间体的反应机理[图2D]

首先、烷基芳烃[I]发生氧化,或者苄基仲醇[II]发生脱水生成碳正离子[III]、然后立即被叠氮化钠亲核进攻得到苄基叠氮中间体[IV]。继而在酸条件下发生叠氮的质子化得到质子化叠氮[V]、然后通过重排脱氮气得到[VI]、最后水解得到苯胺[VII]

图2. (A)底物适用范围 (B)氧气作为氧化剂进行的反应 (C)烷基芳烃混合物合成苯胺 (D)假定的反应机理

综上,这次焦宁课题组报道通过C-C键裂解从烷基芳基醇或苄醇中胺化的反应。由于该反应可以使用该混合物作为原料,氧气作为氧化剂,预计可以在工业上应用于苯胺的合成。

参考文献

  1. Klinkenberg, J. L.; Hartwig, J. F. Angew. Chem,. Int. Ed.2011, 50, 86. DOI:10.1002/anie.201002354
  2. Morofuji, T.; Shimizu, A.; Yoshida, J. J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 5000. DOI: 10.1021/ja402083e
  3. Zheng, Y.-W.; Chen, B.; Ye, P.; Feng, K.; Wang, W.; Meng, Q.-Y.; Wu, L.-Z.: Tung, C.-H. J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 10080. DOI: 10.1021/jacs.6b05498

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