化学习题

躲避Dead End「全合成・教你摆脱绝境的一手」⑦ 解析篇

本系列内容是为帮助大家能够直面全合成中应克服的困难而编写的。列举了一些在全合成过程中遇到的棘手问题的解决方案,采用了小问答的形式介绍给大家。

第七回向大家介绍的是东京理科大学(论文发表时)的林雄二郎石川勇人达成的达菲简短路线合成(2009)中通过在立体控制方面取得的突破,从而达成全合成。第七回问题篇

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第七回 问题 解析

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Three One-Pot Operations
Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y. Angew. Chem. Int. Ed200948, 1304. doi: 10.1002/anie.200804883

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Two “One-Pot” Sequences
Ishikawa, H.; Suzuki,T.; Orita,H.;  Uchimaru, T.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 201016, 12616. DOI: 10.1002/chem.201001108

解答・解说

本达菲合成中的关键反应是本文作者实验室独自开发的连锁反应[1]。使用硅氧基脯氨酸催化剂(Hayashi-Jorgensen催化剂)进行不对称迈克尔加成,使得与链烯基磷酸酯发生碳-碳键形成,一锅法连续反应构建得到达菲必需的带有官能团/不对称点的多取代环己烯骨架。

但是该反应在达菲的合成应用中出现了一个比较难解决的问题,该反应其实得到的是,5位的手性点的立体构型与目标产物正好相反

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幸运的是,该位置上的取代基是强吸电的硝基,通过差向异构化,目测应该可以得到所需产物。

而当然作者也是这么认为的,所以尝试了各种差向异构条件,而最终的结果却不尽人意,作者发现两种差向异构体是一个平衡共存关系,并且该平衡很难朝着单一方向进行,因此也无法得到单一目标产物。通过计算发现,这是由于两种非对映异构体的最稳定构型的能量差非常小的缘故,例如,利用热力学平衡诱导的话,最终也是得到的两者的混合物。同时,悲剧的是,这两种非对映异构体无法分离,这个。。。有点坑啊。

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而这个困难最终还是被作者给解决了!

既然环己烯异构化比较困难,那么环己烷如何呢?由于环己烷的axial/equatoria的构型关系与能量差值是非常明确的,所以是否就能够得到单一的中间体

而实现这个目的的最终方法是,利用亲核剂硫酚通过迈克尔加成,最终得到了下图所示的硝基在equatoria位的产物。

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通过这个方法,继续优化条件,最终实现了克级的scale反应,从硝基烯烃原料(1g)最终得到1.5g的达菲(60%产率)。另外在2013年,后续的工艺也被开发应用[2]。该一锅法可以称为合成化学的一个小小的里程碑反应。

 

关联论文

  1. (a) Hayashi, Y.; Gotoh, H.; Hayashi, T.; Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed.200544, 4212. DOI: 10.1002/anie.200500599 (b) Enders, D.; Huttl, M. R. M.; Grondal, C.; Raabe, G. Nature 2006441, 861. doi:10.1038/nature04820
  2. Mukaiyama, T.; Ishikawa, H.; Koshino, H.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 201352, 17789. doi:10.1002/chem.201302371

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LuWenjie

LuWenjie

京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。

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