引言
核桃(walnut)是生活中常见的坚果,因其果仁形状与大脑颇为相似而被冠以补脑食品之名,核桃本身含有丰富的蛋白质、必需脂肪酸以及多种亚油酸甘油脂,这些营养物质的确能够为大脑提供基质所需。除核桃外,生活中还有一种时常与其混淆的坚果-胡桃(pecan),二者外观相似,都属于胡桃科植物的果实,但味道并不相同,胡桃的果仁颜色较深并且褶皱较少,营养成分上也存在一定差异。
图 1 核桃与胡桃果仁的对比
虽然胡桃也是一种非常受欢迎的坚果类食品,但每年有大量的副产品产生,这些副产品利用率较低,常以废弃物形式被处理掉。幸运的是,早在《本草纲目》中李时珍就曾记载胡桃青皮具有止痛作用,现代中医药研究也发现胡桃青皮及叶片不但能够消肿止痛,还能发挥散热、抑菌、抗肿瘤等功效。但胡桃青皮及叶片由于成分太复杂,其具体的活性成分以及药理机制还有待进一步深入研究探讨。
胡桃中的活性成分——胡桃醌
天然醌类化合物主要包括苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌等,是一类重要的活性成分,人们对其分离制备、合成方法以及生物活性等都进行了广泛研究。胡桃醌,学名5-羟基-1,4-萘醌,是从胡桃科植物胡桃及其同属黑核桃的未成熟外果皮(青皮)中提取出来的萘醌类化合物,具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种药理活性,是一类具有潜力的新药先导化合物。
图 2 胡桃未成熟青果
胡桃醌的发现其实还有段有趣的故事,很早时候美国南方的居民就开始把新鲜胡桃皮切割后丢入池塘用来捕鱼,这些胡桃皮具有特殊的作用,可以使鱼类晕厥后浮出水面。与此同时,人们在果园中也发现了奇怪现象,胡桃树附近的其他果树生长出现异常或直接死亡,当地人推测是因为沾染了胡桃叶的雨水滴落在果树上造成的。1928年,科学家将胡桃提取物注入番茄和苜蓿种子,发芽后的幼苗果然出现了和果园中植物相同的异常生长现象,其实这就是化学生态学中并不罕见的“化感作用”(allelopathy)。
然而,虽然人们成功将胡桃树与其他植物异常生长的现象联系起来,却并没有将“矛头”指向胡桃醌,这并非是当时人们对胡桃醌一无所知。事实上,早在1856年,A. Vogel Jr.和C. Reischauer两人就从胡桃树中分离到了这种化合物,那时他们将其称为胡桃素(nucin)。1887年,另外两位科学家A. Bernthsen和A. Semper首次合成了5-羟基-1, 4-萘醌,并在1907年经Combes确认它正是胡桃醌的化学成分。但桃醌究竟是不是导致“植物相克”的物质,学界依然进行了长达数十年的争论,直到1942年才最终达成共识。
胡桃醌的合成
胡桃醌良好的药理活性引起了人们的关注,但天然胡桃醌的含量很低,远远不能满足人们的需要。因此,探究胡桃醌的化学合成具有重要意义。虽然我们现在已经无从得知1887年时科学家是如何合成胡桃醌的,但可以推测大抵也是通过将酚类前体氧化为酮的方法。最常见也是最直接的方法是以1, 5-二羟基萘为原料,通过金属或非金属氧化剂,例如氧化银(Ag2O)、二氧化锰(MnO2)或DDQ等氧化而成,但存在着金属残留、副产物多、产率低、原子利用率低等问题。
图 3 化学氧化法合成胡桃醌
近些年,围绕胡桃醌的化学合成不断有新的方法和路线被报道,这些方法采用不同的起始原料和策略,极大丰富了胡桃醌化学合成的选择性,为其大规模生产提供了参考。此处选取两种代表性的路线进行简要介绍。张继振等人以大宗化学品萘为起始原料,经硝化和氧化首先制备5-硝基-1, 4-萘醌,然后硝基还原后经重氮化和水解得到目标产物,该方法具有原料廉价易得、各步骤产率高以及方法成熟等特点,但萘具有致癌性使用时需警惕健康问题。国外J. Khalafy等人另辟蹊径,以对二甲氧基苯和丁二酸酐为起始原料,经过Friedel-Crafts酰基化反应、亚甲基还原反应、质子酸介导的Friedel-Crafts烷基化反应和氧化反应等步骤最终以可观产率得到目标化合物,该方法摒弃了原料萘,同样具有原料易得和步骤成熟的特点。
图 4 国内外胡桃醌合成的代表性路线
胡桃醌的应用
医药领域中,胡桃醌近年来最引人注意的是其抗肿瘤活性,有文献报道胡桃醌对于S180实体瘤、小鼠腹水型肝癌和自发性胃癌有明显的抗癌活性。除医药领域外,胡桃醌具有“化感作用”,即它能够影响其他生物生长、生存与繁殖,这可能与它抑制了其他植物代谢所需的酶活性以及影响植物气孔开合有关,根据这一特性,它被开发成除草剂。此外,胡桃醌本身还是一种优良的天然染料,常被用于衣物、纤维、羊毛、墨水等的染色。
图 5 胡桃醌将双手染色
总结与展望
胡桃醌具有广泛的药理作用,在医学和农业上都具有潜在的应用价值。然而,胡桃醌的药理活性及应用目前还处于初级阶段,未来还需要在此基础上进行深入系统的研究,以及从分子水平阐明其药理作用机制,为新药研发和临床应用提供重要的理论指导和实验依据。相信随着科学技术的不断提高,胡桃副产品在提纯、合成和研发方面一定会有突飞猛进的发展,它的利用价值也会得到更好的发挥。
参考资料
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