生活中的分子

源于染料的抗菌药——百浪多息(Prontosil)

一、引言

20世纪初,人类医学已经有了大幅进步,可是面对细菌感染这个难题,众多的医学家却束手无策。那时候伤口感染的病人往往难以救治,战场上的战士倒下就再不能醒来,其中很多人并非致命伤,而是因伤口细菌感染导致了败血症等并发症而无法救治。直到30年代一款名为“百浪多息”的红色染料出现,才彻底扭转这一局面,并一举开创了合成抗菌药物新时代。

二、救命的红色染料

百浪多息是世界上第一种商品化的合成抗菌药,它的起源与染料化学的发展有着直接的关系。1856年,英国化学家威廉•珀金(William Henry Perkin)在进行奎宁的合成研究时偶然发现了苯胺紫(Mauveine)进而引发了一场染料工业的革命,他也因此获得巨大财富。后来德国病原细菌学的奠基人和开拓者罗伯特•科赫尝试利用苯胺类染料为细菌染色并成功发明了细菌染色法,就在这个过程中他发现某些合成染料对细菌具有抑制作用,自此开启了科学家研究合成染料抑菌作用的研究。

图 1 促进染料化学向抗菌药物发展的科学家

1908年,德国化学家Paul Gelmo首次合成磺胺(对氨基苯磺酰胺)类化合物,但当时的磺胺只被当做一种合成偶氮染料的中间体,并没有人注意到它的抗菌活性,因而磺胺就被束之高阁。埋没二十多年后,1932年两位化学家在磺胺的基础上合成了衍生物百浪多息,同年秋天百浪多息作为一种偶氮染料进入细菌学家格哈德•多马克(Gerhard Domagk)的视线。

图 2 磺胺及百浪多息的结构

以往研究染料抗菌效果多是进行体外研究,多马克则以小鼠为动物模型进行偶氮染料的体内抗菌效果研究,在筛选数千种候选偶氮染料后,多马克惊奇地发现红色的染料百浪多息对治疗溶血性链球菌感染具有很强的功效。可它还从未应用于人体试验,至于它对人类效果如何,多马克并无把握。巧合的是,多马克的女儿那时正因为链球菌感染面临截肢风险,抱着试一试的态度,多马克将百浪多息首次用于人体,幸运的是他的女儿很快恢复健康。很快,百浪多息能够用于人体抗菌的消息不胫而走,几年后还成功挽救了美国总统罗斯福的儿子。

三、百浪多息的抗菌机制

百浪多息良好的人体抗菌效果引发了偶氮染料抗菌作用研究的热潮,最初的研究认为百浪多息分子中的染料生色基团偶氮基(-N=N-)是使其产生抑菌作用的有效基团,以此为基础的大量偶氮染料被合成出来用以测试抗菌活性,然而后来才发现只有含磺胺的偶氮染料才有抗菌作用,而没有磺胺基团的偶氮染料则无抗菌活性。

图 3 结构多样的磺胺类抗菌药物

考虑到偶氮基团很容易裂开产生磺胺类化合物,人们推测磺胺才是产生抗菌作用的真实原因。研究发现,合成的磺胺具有明显的体外抗菌活性并且服用百浪多息的病人尿液中可分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺,再考虑到酰化反应在体内代谢过程中的普遍性,人们确定百浪多息实际只是一种前药,在体外没有任何活性,在体内由它转化得到的具有生理活性的化合物便是早期被忽略的对氨基苯磺酰胺。更深入药理研究表明,磺胺与细菌生长繁殖的必须物质对氨基苯甲酸(PABA)结构极为相似,它将与PABA竞争细菌的二氢叶酸合成酶,使细菌无法合成二氢叶酸,从而得到抑菌效果。

四、命途多舛的诺奖之路

百浪多息的出色疗效给医学界带来了革命性变化,高效的化学合成药物成为人类对抗病原菌的有力武器。发现百浪多息的多马克也因此青史留名,几年后(1939年)诺贝尔奖委员会决定将生理学或医学奖授予多马克,可实至名归的多马克领奖之路却充满艰辛。

1935年,纳粹德国的反法西斯和平主义者卡尔•冯•奥西茨基(Carl von Ossietzky)被授予诺贝尔和平奖,这引发了纳粹当局的强烈不满。1937年希特勒颁布禁令,禁止任何德国人领取诺贝尔奖并以德国国家艺术与科学奖取而代之。由于多马克接受了颁奖,他随即遭到盖世太保(盖世太保:纳粹德国时期的秘密警察)逮捕,直到“二战”结束后多马克才于1947年正式接受诺贝尔奖,可因为错过时间太久,他并没有得到奖金。

图 4 多马克正式接受诺贝尔奖颁奖

五、结束语

百浪多息作为人类合成的第一种商业化抗菌药,它的出现标志着一个医学新时代的到来。高效低毒的化学药物第一次达到了令人满意的抗菌效果,无数患者的生命因它而被挽救。它的发现者多马克也获得了最高的科学荣誉,然而奖项并不是最高点,多马克的真正贡献在于人类从此发现了能够抗菌的磺胺类药物,这些最早的廉价的抗菌药不仅在二战挽救了无数性命,也是医药史上的一个重要节点。

参考资料

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