生活中的分子

流感的强力杀手——达菲(Tamiflu)

一、引言

秋冬季节临近,全国各地天气都逐渐转凉,感冒也开始频发。流行性感冒(influenza),简称流感,是一种由流感病毒引起的传染性疾病,具有传染性强、流行面广、发病率高等特点,严重威胁着人类健康。20 世纪爆发过三次全球范围内的大流感,成千上万人因此丢掉性命。不得不承认,流感的预防和治疗给社会、家庭和个人造成沉重的经济负担。

虽然人类一直在寻找能有效地预防和治疗流感的药物,但时至今日仍无法有效控制这一全球性的流行疾病。特别是近年来随着禽流感的爆发以及病毒的不断变种,人们对抗流感病毒的形势更加严峻,对抗流感病毒药物的需求也更加迫切。

 2009年全球爆发的甲型H1N1流感疫情图(颜色越深疫情越严重)

二、流感的分类及抗流感药物

流感病毒属于RNA病毒的一种,依照其表面核蛋白和基质蛋白抗原相异性可分为甲型、乙型、丙型和近年发现的丁型流感病毒,它们宿主不同,其中甲型流感病毒威力最大,可以感染人、家禽、鸟、爬虫类和多种哺乳动物,是流感肆虐的元凶。此外,流感还经常被划分为A、B和C型,其中A型流感病毒可以感染人、猪、马及鸟类;B型流行性感冒,仅可感染人类;C型流行性感冒病毒仅感染人和猪,并且危害较轻。A型及B型流感病毒感染力非常强,传播速度非常快,感染范围常常遍及世界各大洲。

流感病毒的一般结构

目前市场上使用的抗流感药物主要有两类:一类是上市于20世纪六七十年代的金刚烷胺类,包括金刚胺(Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine),该类药物是M2离子通道抑制剂,能干扰病毒在细胞中的脱壳过程,但只对A 型流感病毒有效,并且已产生严重的耐药性;另一类是神经氨酸酶抑制剂,包括奥司他韦(Oseltamivir)和扎那米韦(Zanamivir),这类药物则对A型和B 型流感病毒均有很强的抑制作用。

常见的抗流感病毒药物

三、达菲的发展简史

神经氨酸酶抑制剂类药物中,最典型的代表就是达菲(Tamiflu),它是商品化的奥司他韦,通常为磷酸盐形式。事实上,奥司他韦最先源于一款由葛兰素史克开发的同类药物扎那米韦,由于它的理化性质不利于生物体吸收,因而该药物生物利用度低,给药途径单一,患者顺应性较差。为解决这些局限,奥司他韦应运而生,成为继HIV整合酶抑制剂之后应用合理药物设计手段成功获得的另一个药物。

奥司他韦最早由吉利德科学公司(Gilead Sciences,Inc)的科学家发现,随后他们将相关专利授权给罗氏(Roche)制药公司,并由罗氏销售和经营,很长一段时间里,罗氏生产的奥司他韦磷酸盐胶囊剂都是市场上唯一的奥司他韦制剂。直到2005年10月,禽流感在世界范围内扩散,全球掀起一股抢购风潮,罗氏才迟迟将达菲的专利权以“再许可”的方式开放给其他制药企业,并提供生产技术上的合作。

商品化的达菲药物

四、达菲的化学合成

达菲的第一条合成路线由吉利德科学公司报道,由莽草酸作为起始原料,但合成过程中需要用到有毒的叠氮化物,随后罗氏对路线进行优化,淘汰了叠氮化物的使用。除了莽草酸起始原料,利用奎尼酸、L-丝氨酸、木糖,D-甘露糖等为起始原料的合成路线均得到报道,尽管这些路线极大丰富了达菲的合成选择性,但罗氏的经典合成路线极具代表性,此处简要介绍。

罗氏公司合成达菲的路线

罗氏公司的合成路线从莽草酸(1)开始,酯化后利用3-戊酮对邻二醇进行保护,另一个游离羟基与甲磺酰氯作用后成为更好的离去基团便于后续反应。缩酮经硼烷还原后得到比例不同的三种不可分离异构体,不经纯化即可直接进行环氧化反应得到环氧中间体产物(2)。随后,利用烯丙胺进行开环、脱烯丙基、亚胺生成、转移亚胺化、水解等步骤成功构建中间体(3),最后经伯胺乙酰化和脱烯丙基保护得到奥司他韦,加入磷酸成盐即可得到最终产物达菲。

五、结束语

罗氏制药公司是奥司他韦的专利持有人,频发的流感让达菲销量激增也为罗氏带来了巨大收益,可也正因为罗氏的垄断让它陷入巨大争议。2005年10月禽流感疫情在全球爆发,罗氏严密控制达菲的生产,尽管自家生产的达菲早已脱销,罗氏一直不愿放弃专利垄断以扩大全球生产这种药物的能力,最终迫于各方压力直到年末罗氏才授权允许其他工厂生产达菲。

实事求是来说,罗氏在特殊时期依然实行专利垄断的行为的确不妥,可背后却是很多人都无法否认的事实——新药研发具有周期长、投入高、成功率低的特点。新药研发领域竞争激烈,堪称一场没有硝烟的战争,而我国在这一领域一直处于落后局面,未来还需要投入更多的人力、物力和金钱,任重道远,化学工作者责无旁贷!

参考资料

  • [1] 安明榜.“达菲”的前世今生. 药学与临床研究. 2010, 18(1): 6-10.
  • [2] 张田财, et al. 达菲合成最新进展. 有机化学. 2013, 33(6): 1235-1243.
  • [3] Abrecht S. etal. CHIMIA International Journal for Chemistry. 2004, 58(9): 621-629. DOI: 10.2533/000942904777677605
  • [4] 曾祥兴, et al. 流感百年: 20 世纪流感大流行的回顾与启示. 医学与社会. 2010; 23(11): 4-6.
  • [5] 陈忠斌, 王升启. 抗流感病毒药物的研究进展. 国外医学: 药学分册. 1998, 25(2): 71-6.

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