華人化学家

Spotlight Research首例有机催化合成硅手性分子

本文作者:石油醚

本期热点研究,我们邀请到了Max-Planck-Institut für Kohlenforschung的周慧博士。

周慧博士所在的2021年诺贝尔化学奖得主Benjamin List教授课题组通过巧妙设计,实现了首例有机小分子催化的酚和对称的双烯丙基硅化合物的不对称去对称化硅氢交换反应,为一系列含不同取代基的含硅手性化合物的构建提供了一种简单有效的方法,相关工作发表于J. Am. Chem. Soc.

“Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Si-Stereogenic Silyl Ethers”

Hui Zhou, Jung Tae Han, Nils Nöthling, Monika M. Lindner, Judith Jenniches, Clemens Kühn, Nobuya Tsuji, Li Zhang, and Benjamin List*

J. Am. Chem. Soc. 2022, ASAP DOI: 10.1021/jacs.2c04261.

Q1. 请对“’Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Si-Stereogenic Silyl Ethers”作一个简单介绍?

众所周知,官能化的有机硅化合物在有机合成中用途广泛,其合成和应用的研究吸引了众多科学家的注意,慢慢地成为了研究热门方向。与传统的含碳手性中心化合物所不同的是,含硅手性中心化合物在自然界中不存在,仅能人为创造。含硅手性中心化合物的合成目前仅仅局限于过渡金属和酶催化的反应,有机小分子催化的相关反应尚未可知。我基于前期酮与烯丙基硅烷的不对称硅氢交换反应,首先尝试了包含酮在内的几种不同亲核试剂与对称的双烯丙基硅烷的反应,发现不管是反应活性还是立体选择性均较差。随后我采用苯酚类化合物作为亲核试剂,以期高效得到目标产物。而在实际的反应中,我检测到的主要产物并不是反应(1)所示的经过脱除一分子异丁烯的标准硅氢交换反应产物5,而是以中等收率得到经过分子内重排反应生成C-C键(2)的非预期产物4,该反应具备新颖、条件温和、操作简单、底物适应性好和原子经济性高等优点(Fig.1)。总之,该反应获得了意料之外的产物。

Fig.1: Reaction Design(Picture from JACS

Q2. 在本次研究的时候遇到过怎样的困难呢?又是怎样克服的呢?

在本次研究中遇到的主要困难是协调反应活性和选择性。前期研究中我筛选了一系列亲核试剂,比如醛酮和醇类化合物,但是反应活性都不理想,偶然但并不意外的亲核性较强的2,6-二甲基苯酚与对称二甲基烯丙基硅烷反应给出了差强人意的结果。以此为模板反应,随后我对强酸催化剂和反应条件进行了优化。最终确定了甲苯为最佳反应溶剂,和在硅基化抗衡阴离子导向催化这一领域已被证实比较有优势的二甲基芴基取代的亚氨基双膦酰亚胺酯 (IDPi)为最佳催化剂,这一反应条件下可以较令人满意的结果给出目标产物。

Q3. 本次研究主体,有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢?

该反应研究过程中我认为最令人苦恼的事情是反应体系中水的影响难以排除,这也是强酸催化硅化学领域一直以来难以摆脱的难题。因为痕量水的存在会消耗一定量的硅烷原料,而且生成的副产物和目标产物极性很接近,通过柱层析很难分离,大多数情况我都需要借助非手性柱制备色谱来分离纯化。

该反应烧脑的地方在于以下几个方面:

  1. 链状烷基取代的硅烷在反应规模很小的情况下(0.025 mmol)以很高的对映体过量值生成产物,而放大到0.2mmol规模的反应时,对映体差值由超过90% 大大降低至50% 左右,原因暂未可知;
  2. 由于该产物结构特殊,通过常规方法,比如直接单晶生长法和产物衍生化法都不能够得到可用的单晶进行X-射线衍射分析。因此,在确定产物绝对构型方面,我们也做出了一系列的努力,最终通过MOF辅助共晶法(八个单晶,分别对消旋体、RS的产物进行了单晶研究,均给出了一致的结果)和对比实验和计算CD谱图,我们认真细致地得出了反应产物的绝对构型为R (Fig.2),值得一提的是,这是MOF辅助共晶法在含硅手性化合物研究领域的首次应用;
  3. 另一点是反应机理方面,虽然已经做了很多的工作,但依然有很多地方没弄明白,这也为接下来的研究提供了契机。

Fig.2: Absolute configuration determination of  Product(Picture from JACS

Q4. 将来想研究化学的哪个方向呢?

我会在2023年独立建组,目前工作地点暂未定。研究方向的话,我可能会从事清洁能源方面的研究工作,着眼当前社会发展,做一些对国计民生比较有用的东西,比如碳一化学,努力为‘‘碳中和’’贡献自己的一份力量。

Q5. 最后,有什么想对各位读者说的吗?

我们报道了首例有机小分子催化的不对称硅手性中心化合物的合成,这些化合物已被证实可作为有潜力的构筑板块用于药物和材料的合成中。后续的研究正在进行中,接下来的强酸催化硅正离子的高效立体选择性控制工作也即将与读者见面。

周慧博士简介

教育背景:

2016              中科院兰州化学物理研究所 (导师:蒋高喜研究员和夏春谷研究员 )

2016―2017 Mississippi State University (崔歆教授)

2017―          Max-Planck-Institut für Kohlenforschung (Prof. Benjamin List)

获奖经历

四川省优秀大学毕业生、

博士生国家奖学金

Max-Planck学会奖学金等奖励。

采访对象说:

一路走来,感触很深,首先要感谢的是我已经去世的奶奶,正是她深谙人生哲学的智慧、善良美好、勤劳和坚韧不屈的精神伴随着我一路向前。第二要感谢的是整个求学路上的精神支柱-我的家人(特别是我的两个可爱的小侄子)。最后必须感谢的是一直辛勤培育我的四位导师。求学路多艰辛,砥砺前进,吾将上下而求索!

相关连接:

超强酸模拟酶催化实现甲基和乙基的不对称高效识别

Nature:超强酸模拟酶催化实现甲基和乙基的不对称高效识

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