结晶诱导动态拆分合成手性3-（羟基亚氨基甲基）己二酸

研究论文介绍

结晶诱导动态拆分合成手性3-（羟基亚氨基甲基）己二酸

2026/3/24
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Author: CS editor

作者：石油醚

引言

近日，Japan Tobacco Inc.基于结晶诱导动态拆分（CIDR），报道了一种六步合成手性3-(羟基亚氨基)己二酸4的实用路线。该中间体经1,3-偶极环加成构建异噁唑环，再经Ag2O催化脱羧，直接得到异噁唑23——ROR-γ抑制剂JTE-151的API起始物料。

Practical Synthesis of Chiral 3‑(Hydroxyiminomethyl)adipic Acid, a Key Intermediate of the ROR‑γ Inhibitor JTE-151, via CrystallizationInduced Dynamic Resolution.

Hiromu Takiguchi,* Takashi Watanabe, Takashi Ogo, Hideaki Ishibashi, Katsuyuki Yokota, Shingo Obika, and Takashi Inaba*

Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 2355–2364. Doi: 10.1021/acs.oprd.3c00320

正文

RORγ 是 Th17 细胞分化、存活和增殖的关键调控因子，主要通过上调 IL-23 受体实现。Th17 细胞分泌 IL-17A、IL-17F、IL-21 和 IL-22，驱动银屑病、类风湿关节炎、多发性硬化症和炎症性肠病等多种难治性自身免疫疾病。因此，RORγ 已成为重要药物靶点，全球制药企业正积极开发高活性、临床可行的 RORγ 抑制剂。

近期，科学家发现了小分子 RORγ 抑制剂 JTE-151（1），并已推进至临床试验阶段。其中JTE-151是以异噁唑作为骨架核心，并在异噁唑的3-, 4-, 5-位含有手性己二酸单酰胺、环丙基和cis-3-新戊基环丁基（scheme 1）。目前，以采用1,3-偶极环加成作为主要策略合成此类化合物。即以β-酮酯3为亲合偶极体，与原位生成的手性腈氧化物（源自肟4）反应，可高区域选择性地构建5-位含3-新戊基环丁基、4-位含酯基的异噁唑骨架；随后通过脱羧、卤化及Suzuki–Miyaura偶联（环丙基硼酸），将4-位酯转化为环丙基。肟4含两个不同保护的羧基及邻近肟基的手性中心，合成难度大。近日，Japan Tobacco Inc.基于结晶诱导动态拆分（CIDR），报道了一种六步合成手性3-(羟基亚氨基)己二酸4的实用路线。该中间体经1,3-偶极环加成构建异噁唑环，再经Ag2O催化脱羧，直接得到异噁唑23——ROR-γ抑制剂JTE-151的API起始物料。

首先，作者对三种合成关键手性中间体（S）-4a（3-(羟基亚氨基甲基)己二酸）及其等效物（7）（scheme 2）的策略进行了评估：不对称烷基化、不对称氢化和结晶诱导动态拆分（CIDR）。

不对称烷基化，以化合物5为底物，在−78 °C下用NaHMDS作碱，与叔丁基溴乙酸酯反应，借助Evans手性噁唑烷酮辅基，以>95% de获得6。该路线适用于药物发现及早期开发，但后续需多步还原6中的噁唑烷酮酰胺为醛以制备7；且7中苄基保护的羟基须在异噁唑环构建完成后氧化为受保护羧基。

进入中后期开发后，亟需更简短、经济的（S）-4合成路线，避免低温操作与色谱纯化。因此，作者转向催化不对称氢化与CIDR，并设计底物含两个差异化羧基及一个肟基或醛基，从而全程规避氧化/还原步骤。据此，α,β-不饱和酸8（用于氢化）和醛9（用于CIDR）被选定为目标底物，二者均源自共同前体13（scheme 3）。

13经改进文献法两步合成：首先，醛11（由10经 Rosenmund还原制得）、乙醛酸与吗啉发生Mannich反应；随后，中间体12在酸性条件下一锅完成双吗啉基团的β-消除与水解，以65%收率得到结晶性13。13与羟胺直接反应，高收率（95%）、高几何纯度地生成氢化底物8；而经Rh催化氢化，则得到醛9与半缩醛的平衡混合物（DMSO-d₆中比例23:77）。

尽管α,β-不饱和羧酸的不对称氢化已有诸多成功报道，但底物8中肟基在还原条件下的耐受性及对对映选择性的影响此前未知。我们基于大规模可获得性，筛选了多种金属/手性配体组合，发现铑体系在保持肟基完整的同时可实现良好转化。

然而，所有体系均未能达到工业化所需的对映体过量（ee）。最优结果为[Rh(cod)₂]BF₄/(R)-CyBINAP（S/C = 300），仅得(R)-4a（目标(S)-对映体的反向异构体）46% ee。此外，8稳定性差，不适用于放大生产。鉴于上述局限，转向9的结晶诱导动态拆分（CIDR）。

CIDR是工业化制备手性化合物的理想策略：无需低温、高压设备或昂贵试剂；通常单步操作、条件温和、官能团兼容性优异，可显著缩短合成路线。已有报道利用手性伯胺与α-差向异构醛形成亚胺，再通过选择性结晶富集单一立体异构体实现CIDR。而化合物9兼具α-差向异构醛基和游离羧基，因而具备三类CIDR路径：（a）仅醛基成亚胺结晶；（b）仅羧基成盐结晶（醛基保留）；（c）醛基与羧基协同形成亚胺盐结晶。市售手性胺筛选确认，(S)-1-苯乙胺可与9形成稳定结晶复合物。

其次，9与等量(S)-1-苯乙胺（14）在室温下于己烷/乙酸乙酯中混合，直接析出γ-氨基-γ-丁内酯15的单一晶型晶体，产率66%（scheme 4）。单晶X射线分析确认其结构（Figure 1），且14的手性同步控制15中β-与γ-位两个立体中心。然而，15经盐酸羟胺室温处理后，虽¹H NMR显示其为非对映体纯，却仅以91% ee得到非目标(R)-4a，表明转化过程中发生部分消旋。改用2 equiv 14进行CIDR，则高产率（92%）获得新型晶体16。X射线证实其为亚胺盐结构（Figure 1），且经硫酸羟胺处理，可在70 g规模以96% ee直接制得目标(S)-4a。值得注意的是：仅通过调控14的用量（1 vs. 2 equiv），即可选择性获得(R)-或(S)-4a——同一手性胺实现构型翻转。该转化需将固体16分批加入略过量的硫酸羟胺水/乙腈溶液；反向加料会导致光学纯度显著下降。反应完成后，加入等量硫酸，使14以硫酸盐形式定量沉淀。过滤即回收>95%的14（以硫酸盐计）。

最后，17 至 JTE-151 API 起始物料（23）的转化包含两个关键步骤（scheme 5）：（1）与β-酮酯3a（由19以89%收率制得，无异构化）发生1,3-偶极环加成，构建异噁唑核心；（2）选择性脱除异噁唑4位引入的羧基。该环加成采用一锅法（Table 1）：17经NCS氯化生成氯肟18，随即在t-BuOK/3a作用下原位产生腈氧化物，并被3a烯醇盐高效捕获，直接形成异噁唑。粗产物2a经Pd/C氢解脱除苄基与4-硝基苄基，所得二酸20以环己胺盐21形式结晶纯化（收率62%，以16计）。脱羧步骤采用Gooßen条件（5 mol% Ag₂O、10 mol% K₂CO₃，NMP，135 °C），实现20高选择性转化为单酸22。22经SOCl₂转化为酰氯后，与t-BuOH酯化得叔丁酯23——JTE-151的API起始物料候选物。粗品23经活性炭脱色、水/2-丙醇重结晶，获得高纯度产物（HPLC纯度98.99%，ee 98.5%），收率86%（以21计）。 23的纯度与前期通过不对称烷基化路线（scheme 2）制备的23相当；后者已成功用于36 kg级JTE-151临床样品合成，总收率75%（scheme 6）。

23至JTE-151的转化路径成熟可靠：（i）23经NBS溴化得24，再与环丙基硼酸在PdCl₂(amphos)₂催化下Suzuki-Miyaura偶联得25；（ii）25在酸性条件下选择性脱叔丁基酯，所得26以(S)-1-苯乙基苄胺盐形式纯化；（iii）26经酰氯化、与2-氯-4-甲基苯胺缩合得27，再碱性水解甲酯即得JTE-151。

结论

综上，Japan Tobacco Inc.开发一条高实用性路线，通过消旋醛9与2 equiv (S)-1-苯乙胺（14）的结晶诱导动态拆分（CIDR），高效合成手性3-(羟基亚氨基甲基)己二酸（S）-4a。该CIDR工艺总收率92%（含消旋体9的制备），在70 g规模下，以96%ee获得（S）-4a对映体，且14回收率＞95%。由此所得（S）-4a经五步转化（含1,3-偶极环加成构建异噁唑环及Ag₂O催化的4-位羧基脱羧）即得JTE-151的API起始物料23。该CIDR路线显著降低JTE-151的生产成本。