新型β-内酰胺酶抑制剂- Xeruborbactam

化学与生活

新型β-内酰胺酶抑制剂- Xeruborbactam

2026/4/24
化学与生活
Comment: 0
Author: CS editor

作者：石油醚

引言

抗生素是20世纪最重要的医学突破之一，广泛用于感染性疾病的预防与治疗。然而，抗生素的广泛使用加速了耐药机制的传播，严重威胁抗菌治疗效果。其中，细菌产生的β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素（如(amoxicillin、ampicillin、piperacillin、ticarcillin）的核心结构，导致药物失活。耐药菌尤其是多重耐药菌的快速蔓延，已大幅压缩临床可用的β-内酰胺类治疗方案。4 联用β-内酰胺酶抑制剂可恢复并拓展上述抗生素的活性；但传统抑制剂（clavulanic acid、sulbactam、tazobactam）对新型β-内酰胺酶（如ESBLs、KPC、NDM等）抑制效果差，临床价值持续下降。

Xeruborbactam：前世今生

Xeruborbactam（OPX7788）是Qpex Biopharma开发的超广谱β-内酰胺酶抑制剂，在临床前研究中表现出优异活性：可同时抑制丝氨酸型和金属型β-内酰胺酶，并与多种β-内酰胺抗生素联用，对不动杆菌属、假单胞菌属和肠杆菌科细菌均具强效协同抗菌作用。目前，该药正在进行临床一期的研究

图 1 Xeruborbactam

Xeruborbactam（OPX7788）的合成路线

[路线一][J. Med. Chem. 2020, 63, 14, 7491–7507]

2-溴-5-氟苯酚（2）被转化为叔丁基碳酸酯 3；3用 LDA 处理实现脱质子化和酰基转移后所得酚被重新保护得到 4；4经脱Boc和缩醛保护得5。随后，5进行 Heck 反应引入丙烯酸酯侧链得到 6。6溴化后经脱羧消除生成cis-乙烯基溴 7。7经钯催化 Miyaura 硼化，随后用高碘酸盐裂解频哪醇酯，得到cis-乙烯基硼酸酯 8。8通过首先制备 N,N,N′,N′-四甲基酒石酸酰胺（TMTA）硼酸酯，然后进行Furukawa环丙烷化反应，以 95%的对映体过量引入环丙烷，得到 9。9通过将 TMTA 替换为（+）-频哪醇，并通过柱层析分离非对映异构体10，将对映体纯度提高到＞99%。最后，乙缩醛和频哪醇保护基团的连续水解得到游离二酸QPX7728，将其转化为结晶的二钠盐。

[路线二][ Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 3, 925–935]

以2,6-二氟苯甲酸11在水相体系下发生氢氧化钠介导的亲核芳香取代反应实现邻位氟原子的选择性置换，以优异收率获得6-氟水杨酸12；12直接在在乙醇中经甲磺酸催化酯化，高收率转化为乙酯13。随后，酚羟基经t-BuOK去质子化生成钾盐，在同一反应体系中依次与氯乙酸甲酯发生O-烷基化，再经原位选择性碱性水解甲酯，一步完成两步转化，经水重结晶纯化得到苯氧乙酸14。接着，14的羧基在草酰氯及催化量DMF存在下转化为酰氯，继而与2.0 equiv无水AlCl₃在惰性气氛中发生Friedel–Crafts环合反应，高选择性地构建苯并呋喃酮骨架，得到化合物15.最后，15先在THF中以NaBH₄/AcOH体系温和还原羰基，生成不稳定的羟基二氢苯并呋喃中间体；随即加入HCl（aq.）触发脱水芳构化，直接获得目标苯并呋喃16。16在Ni催化体系下发生硼插入反应，并与(1S,2S)-(+)-pseudoephedrine缩合即可获得17。17发生对映选择性Simmons−Smith环化反应，在经过盐酸洗涤、乙醇胺处理和结晶获得18。18经盐酸处理、水解和结晶获得QPX7728的二钠盐。