ACS Catal.：钛催化的还原去羟基乙烯基化反应方法学

研究论文介绍

ACS Catal.：钛催化的还原去羟基乙烯基化反应方法学

本文作者:杉杉

导读

近日，兰州大学的舒兴中课题组报道一种全新的采用钛催化剂促进的一系列三级醇分子的自由基去羟基乙烯基化反应 (dehydroxylative vinylation)方法学，进而成功完成各类具有乙烯基化的全碳四级中心有机分子的构建。这一全新的去羟基乙烯基化策略具有优良的化学与立体选择性、温和的反应条件、优良的底物应用范围以及高度的官能团兼容性等优势。

Ti-Catalyzed Reductive Dehydroxylative Vinylation of Tertiary Alcohols

Xie, S. Wang, Y. Wang, P. Guo, X. Z. Shu, ACS Catal. 2022, 12, 1018. doi: 10.1021/acscatal.1c05530.

正文

在各类药物与天然产物的合成研究中，全碳四级中心的构建具有重要作用。尤其在有机分子三级烷基结构单元中引入乙烯基团的相关研究，已经开始受到诸多研究团队的广泛关注 (Scheme 1)^[1]-[3]。目前，通过醇类化合物的去羟基化策略，进而有效实现C(sp³)-C(sp²)键构建的相关研究，已经有诸多的文献报道 (Scheme 2a-b)^[4]-[7]。然而，对于通过C-OH键的直接断裂，进而有效实现C(sp³)-C(sp²)键构建的反应策略，仍有待进一步研究。这里，兰州大学的舒兴中课题组成功开发出一种全新的通过钛催化剂促进的一系列三级醇分子的去羟基乙烯基化反应(dehydroxylative vinylation)方法学，进而成功实现一系列具有乙烯基化的全碳四级中心有机分子的构建 (Scheme 2c)。

首先，作者采用三级醇1a与乙烯基溴衍生物2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table S1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Cp*TiCl₃作为催化剂，TESCl作为添加剂，Zn作为还原剂，THF作为反应溶剂，反应温度为60 ^oC，最终获得86%收率的去羟基乙烯基化产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者首先对各类三级醇底物的应用范围进行考察(Table 1)。研究表明，一系列非环三级醇底物，均能够顺利地参与上述的去羟基乙烯基化过程，并以中等至优良的反应收率，获得相应的偶联产物3a–3o，并表现出优良的官能团兼容性。之后，作者发现，上述的标准反应条件对于各类二级苄醇底物，则仅能够获得较低收率的目标产物3p。然而，对于非苄基二级醇底物，则无法获得预期的偶联产物。同时，作者进一步发现，上述的标准反应体系对于一系列环状的脂肪三级醇以及多环醇底物，同样能够有效地兼容，并获得相应的去羟基乙烯基化产物3q–3v。

接下来，作者对各类乙烯基卤底物的应用范围进行深入研究 (Table 2)。首先，作者发现，采用cis-溴代苯乙烯底物2b时，仅获得trans-构型的产物3a，进而表现出优良的立体汇聚性。同时，研究表明，各类具有不同基团取代的芳基、杂芳基乙烯基卤底物，均能够顺利地参与上述的合成转化过程，并以中等至优良的反应收率，获得相应的目标产物3a、3w–3z以及3aa–3ai，并且，同样表现出良好的官能团兼容性。之后，该小组发现，上述的标准反应体系对于三取代的乙烯溴以及各类二烯基溴底物，同样能够有效地兼容。

接下来，作者进一步观察到，在钛催化剂存在的条件下，各类官能团化的芳基乙烯基溴底物，均表现出优良的化学选择性。同时，该小组发现，对于分子中同时具有一级、二级醇以及三级醇结构单元的底物，上述的去羟基乙烯基化过程仅对于三级醇片段表现出高度的化学选择性 (Table 3)。

同时，作者通过一系列相关的控制实验研究表明，反应过程中涉及自由基配合物中间体5以及苄基负离子中间体9的参与 (Scheme 3)。

基于上述的实验研究以及前期的文献报道^[8]，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 4)。

总结

兰州大学的舒兴中课题组成功设计出一种全新的采用钛催化剂促进的通过各类三级醇分子参与的自由基去羟基乙烯基化反应方法学，进而成功完成各类具有乙烯基化的全碳四级中心有机分子的构建。这一全新的去羟基乙烯基化策略具有优良的化学与立体选择性、优良的底物应用范围以及高度的官能团兼容性等优势。

参考文献

[1] C. Liu, S. Tang, D. Liu, J. Yuan, L. Zheng, L. Meng, A. Lei, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 3638. doi: 10.1002/anie.201108350.
[2] J. T. Edwards, R. R. Merchant, K. S. McClymont, K. W. Knouse, T. Qin, L. R. Malins, B. Vokits, S. A. Shaw, D. H. Bao, F. Wei, T. Zhou, M. D. Eastgate, P. S. Baran, Nature. 2017, 545, 213. doi: 10.1038/nature22307.
[3] X. Lu, Y. Wang, B. Zhang, J. Pi, X. Wang, T. Gong, B. Xiao, Y. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12632. doi: 10.1021/jacs.7b06469.
[4] W. Ma, G. Han, S. Kang, X. Pang, X. Y. Liu, X. Shu, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15930. doi: 10.1021/jacs.1c08695.
[5] R. Kumar, E. V. Van der Eycken, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 1121. doi: 10.1039/C2CS35397K.
[6] (a) Z. Li, W. Sun, X. Wang, L. Li, Y. Zhang, C. Li, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3536. doi: 10.1021/jacs.0c13093.
(b) Q. Lin, G. Ma, H. Gong, ACS Catal. 2021, 11, 14102. doi: 10.1021/acscatal.1c04239.
[7] Z. Dong, D. W. C. MacMillan, Nature. 2021, 598, 451. doi: 10.1038/s41586-021-03920-6.
[8] (a) H. Xie, J. Guo, Y. Wang, K. Wang, P. Guo, P. Su, X. Wang, X. Shu, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16787. doi: 10.1021/jacs.0c07492.
(b) X. Wu, W. Hao, K. Ye, B. Jiang, G. Pombar, Z. Song, S. Lin, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 14836. doi: 10.1021/jacs.8b08605.
(c) T. Suga, S. Shimazu, Y. Ukaji, Org. Lett. 2018, 20, 5389. doi: 10.1021/acs.orglett.8b02305.