作者：石油醚

引言

氨基糖苷类抗生素是一类杀菌性抗生素，其核心化学结构由氨基糖分子与氨基环醇通过糖苷键连接而成。其主要的作用机制：主要作用于细菌的30S核糖体亚基，导致细菌蛋白质合成错误（合成无功能蛋白质），同时破坏细菌细胞膜的通透性，从而产生强大的快速杀菌效应。氨基糖苷类抗生素主要包括天然来源和半合成两大类。其中，天然来源直接从放线菌培养液中提取，如链霉菌属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素；小单孢菌属：庆大霉素。然而，半合成来源主要有阿米卡星（来自卡那霉素）、奈替米星（来自西索米星）、地贝卡星、阿贝卡星（来自卡那霉素）以及异帕米星、依替米星。

地贝卡星（Dibekacin, 1)：前世今生

地贝卡星（Dibekacin, 1)是由Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.在20世纪80年代开发一种由卡那霉素B（2）半合成的氨基糖苷类抗生素。其不仅是治疗多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌感染的重要药物，也是合成阿贝卡星的关键中间体。

地贝卡星（Dibekacin, 1)的合成路线

[Umezawa等人的合成路线][ US 4156089 A, 1979][ Carbohydr. Res.1982, 109, 271−275.]

即先用1,1-二甲氧基环己烷在4″-OH和6″-OH位引入环缩醛，得化合物3；再用苯甲基磺酰氯保护其余氨基及羟基（5-OH除外），得化合物4；随后经Tipson−Cohen反应，生成含双键的化合物5；最后脱保护并还原末端基团，以32%收率获得二贝卡星（1）。但该路线难以放大：含3次树脂纯化（单次耗时约3个月），显著拉长周期；后处理产生大量含碘废水，环保压力大；且依赖液氨/钠金属体系，条件剧烈、安全风险高，工业可行性差。

[Umemura等人的合成路线] [ Carbohydr. Res.1982, 109, 271−275.]

以化合物2为起始原料，先用Boc基团保护氨基得化合物8。同时，8与1,1-二甲氧基环己烷在4″-OH/6″-OH位构建环缩醛得化合物9；随后经环氧化、区域选择性开环得到12，12经脱保护/氢化还原串联反应，直接获得二贝卡星（1）。但该路线工业应用受限：在烯烃构建前需分别用苯甲酰氯和对甲苯磺酰氯保护3′-OH与4′-OH——二者反应活性相近，导致区域选择性差、转化不完全，纯化困难，最终总收率仅18%。

[乔仁忠等人的合成路线] [10.1021/acs.oprd.6c00041]

即以2为原料，经过Boc保护氨基获得13。同时，13与1,1-二甲氧基环己烷在4″-OH/6″-OH位构建环缩醛得化合物14。14经Garegg−Samuelsson 反应构建关键的双键获得15。15经脱保保护和Pd/C还原双键，以35.8%总收率、99.4%纯度获得1。新工艺完全摒弃树脂纯化，生产周期大幅缩短，工业适用性强。