作者：石油醚

引言

去泛素化酶（DUBs）通过去除靶蛋白上的泛素调控蛋白质稳态。泛素特异性肽酶1（USP1）是CA家族半胱氨酸蛋白酶，也是研究最深入的DUB之一。USP1需与WD40蛋白UAF1形成稳定异二聚体才具备完全催化活性。该USP1–UAF1复合物（统称USP1）在DNA损伤反应（DDR）中起关键作用，尤其参与DNA跨损伤合成（TLS）和范可尼贫血通路。因其DDR功能，USP1与多种癌症的发生发展相关，并在BRCA1/2突变或同源重组缺陷（HRD）背景下呈现合成致死效应。因此，USP1抑制剂有望成为BRCA1/2突变或HRD肿瘤的有效治疗策略。与机制不同的PARP抑制剂（当前BRCA1/2突变癌的标准疗法14）联用，可产生协同抗肿瘤效应——已在HRD模型中获体外及体内验证。综上，USP1抑制剂兼具单药治疗潜力和与PARP抑制剂联合应用的临床前景。目前，走在最前沿的是由KSQ Therapeutics和罗氏共同开发的KSQ-4279 (RO7623066)。

TNG348：前世今生

TNG348是Tango Therapeutics公司开发的一款针对USP1的可逆变构抑制剂。临床前研究结果表明，TNG348单独使用或是与PARP抑制剂一起使用都能有效缩小肿瘤。尽管其临床开发因患者出现意外肝毒性而终止（NCT06065059），药物化学合成取得重要突破。

图 1 TNG348

AMG193的合成路线

[药物发现阶段的合成路线][ Mol. Cancer Ther. 2025, 24,678−691.]

[第一代工艺路线]

[第二代工艺路线][ 10.1021/acs.oprd.5c00492]

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