作者：石油醚

引言

磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂在慢性阻塞性肺疾病（COPD）等呼吸系统疾病中的治疗作用已得到广泛验证，其机制主要涉及抑制气道与肺组织炎症反应、改善肺功能及延缓疾病进展。近年研究进一步表明，选择性靶向PDE4亚型B（PDE4B）的抑制剂不仅具备显著抗炎活性，还展现出独特的抗纤维化效应，因而被视为治疗特发性肺纤维化（IPF）极具前景的候选药物。目前，仅有Jascayd（nerandomilast）作为首款选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，用于治疗用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。

那米司特（JASCAYD®）：前世今生

那米司特（JASCAYD®）（图2）是由Boehringer Ingelheim开发的磷酸二酯酶4B(PDE4B)抑制剂，用于治疗成人特发性肺纤维化(IPF)和进行性肺纤维化(PPF)，可减缓肺功能下降。此外，Nerandomilast是一种高选择性PDE4B抑制剂，通过提升细胞内cAMP水平，实现抗炎与抗纤维化的双重效果。与早期非选择性PDE4抑制剂相比，其对PDE4B亚型的优先选择性，在保证疗效的同时显著降低了呕吐、腹泻等胃肠道不良反应，提升了患者的耐受性与依从性。

Nerandomilast（那米司特，研发代码BI-1015550）的研发历史如下：

1. 早期研发与专利布局（2013-2014年）

2013年，勃林格殷格翰首次公布相关化合物专利（WO2013026797A1），涉及piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides类化合物，为后续研发奠定基础。

2014年，进一步优化合成路线，探索化合物的抗炎和抗纤维化潜力。

2. 临床前研究（2015-2019年）

通过体外和体内实验，验证Nerandomilast对PDE4B的抑制活性（IC50值约7.2 nM），证实其能通过提升细胞内cAMP水平，发挥抗炎和抗纤维化双重作用。

在动物模型中，显示其对肺纤维化模型的改善效果，为进入临床阶段提供依据。

3. 临床阶段

2020年：启动I期临床试验，评估安全性、耐受性和药代动力学特征，结果显示药物安全性良好，支持进入II期。

2022年：获得美国FDA突破性疗法认定，加速研发进程。同年启动两项关键II期临床试验，初步显示对IPF患者肺功能的改善趋势。

2023-2024年：开展两项III期临床试验（FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD），共纳入超1200名患者，主要终点为52周内用力肺活量（FVC）变化。结果显示，Nerandomilast显著延缓FVC下降，达到主要终点。

2025年10月：美国FDA批准Nerandomilast上市，用于治疗成人特发性肺纤维化（IPF），成为十年来首个获批的IPF治疗新药。

那米司特（JASCAYD®）的合成路线[Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 3745−3751]