作者：石油醚

引言

心血管疾病是全球头号致死病因。脂蛋白(α) [Lp(α)] 是由载脂蛋白B与载脂蛋白(α)结合形成的特殊脂蛋白，其升高是心梗、中风和主动脉瓣狭窄等心血管疾病的独立且因果性危险因素。Lp(α)水平主要由遗传决定，几乎不受饮食、运动等生活方式干预影响。全球超10亿成年人Lp(α) > 50 mg/dL，首次发生心血管事件的风险比低水平者高50%。目前尚无FDΑ批准的降Lp(α)药物。

Lp(α)与心血管疾病因果关系的明确，正加速推动靶向降Lp(α)药物的研发。 Lp(α)合成分两步：① 载脂蛋白(α)通过非共价作用结合含载脂蛋白B的脂蛋白；② 二者形成二硫键，完成组装。 当前主流策略是抑制载脂蛋白(α)合成，从而源头减少Lp(α)生成。据此开发的静脉注射核酸类药物（如olpasirαn、zerlasirαn、lepodisiran、 pelacarsen）已进入临床阶段。 口服小分子药物muvalαplin (1)则另辟路径：直接阻断载脂蛋白(α)与载脂蛋白B的相互作用，抑制二硫键形成。

图 1 Muvalaplin (1)

Muvalaplin (1)：前世今生

Muvαlαplin (1)是全球首个进入临床阶段的口服脂蛋白(α)靶向药物，其是由礼来公司与莫纳什大学合作开发。目前，目前全球仅有5款针对Lp(α)的口服降脂药正在研发中（图 2），其中，礼来的Muvαlαplin已达到最快的开发进程，进入III期临床试验。同时，恒瑞的HRS-5346已经进入II期，京新药业的JX2201和阿斯利康的ΑZD4954仍处于I期。

图 2 Lp(α)的口服降脂药

Muvalaplin (1)的合成路线

Muvαlαplin (1)结构独特：以三苄胺为核，三个芳环各连一个相同的吡咯烷乙酸单元（图1）。每个单元在吡咯烷3位和羧酸α位均含手性中心。其合成路线是以市售化合物2（吡咯烷乙酸）为原料，其与手性辅剂埃文斯噁唑烷酮反应生成中间体4，4与5发生取代反应，立体选择性引入3-溴苄基，得中间体6。6氧化水解脱除手性辅剂，再将游离酸7转化为叔丁酯8；芳基溴8经甲酰化得苯甲醛9，再经两次还原胺化构建三取代胺骨架，得次级中间体10。最后，水解获得1（图 3）

图 3 Muvalaplin (1)的合成