投稿作者alberto-caeiro
在生物酶催化反应条件下，生物体内光学活性天然产物的存在并不特殊，但在一些手性天然产物的代谢产物中，经常会发现外消旋体的存在，这在当代谢途径是没有酶的存在条件下反应是可能的。这些外消旋体为合成化学家们提供了灵感，往往会为他们提供有效的合成路径。
1990年和1993年，Itokawa在中国和印度分别发现了一种药草钩毛茜草和茜草[1]（图片来源见水印），并从其中分别分离出了天然产物Rubioncolin A, B和Rubicordifolin。这几个天然产物因其独特的二聚结构，引起了加州大学伯克利分校的D. Trauner教授的兴趣，并且从茜草中分离得到的都是外消旋体结构，这说明在其中存在无生物酶催化的反应。下图列出了其可能的生物合成机理。猜想的单体萘醌4经a途径瞬时的环化得到苯并呋喃5，随后立刻与4发生D-A反应，二聚得到rubioncolin A；单体萘醌4经过b途径形成环内酯7，另外的，苯并呋喃脱氢得到的二取代烯烃8，环内酯7与烯烃8经过hetero-D-A反应得到消旋体rubicordifolin；苯并呋喃5与6先酯化，在异构化形成α,β-不饱和酮，随后发生hetero-D-A反应得到rubioncolin B。
2005年和2008年，通过对仿生合成的研究，D. Trauner组完成了rubicoedifolin[2]和rubioncolin B[3]的全合成，并确认其结构。
图1：Possible biosynthesis of rubioncolin A and B and rubicordifolin
Rubicordifolin全合成
- 逆合成分析
正如猜想的生物合成路线，rubicordifolin可以由7和8两个碎片经过D-A反应得到，两个碎片都可由设想的生物前体4得到。另外，在适宜的条件下，前体4可以在原位反应得到前体7和8，随后发生串联反应直接二聚得到产物；生物前体4可以由已经制备得到的10和11得到。
图2：Retrosynthetic analysis of rubicordifolin(1)
- rubicordifolin的全合成
D.Traunei教授的全合成工作从已经得到的底物11开始，11与烯基锡试剂10反应，再经过异构化得到12；用CAN氧化12得到生物前体4，生物前体4自发反应得到苯并呋喃衍生物5和14，羰基O作为亲核试剂发生Michael加成得到13，path a中，脱氢得到5，而在path b 中，消除丙酮得到furomollugin 14。
图3：Synthesis and spontaneous reaction of naphthoquinone 4
受到生物合成的启发，选择将生物前体4和苯并呋喃体系5在PbB(OH)2存在下加热发生分子间D-A反应得到rubioncolin A，但是并没有如愿观测到希望的产物。相反的，通过三级醇脱水得到的烯烃8为主要产物，此外还有少量的rubicordfolin。
图4：Synthesis of rubicordifolin during an attempted preparation of rubioncolin A
随后的机理实验研究为rubicordfolin的形成和合成提供了合理的解释并提升了其产率。
因为4生成苯并呋喃体系5的反应是自发的，这可以作为串联反应形成rubicordfolin。将前体4置于PbB(OH)2中，在120℃条件下反应，以45%收率得到rubicordfolin。在Lewis酸催化下，4经path a形成16，16经path a脱水得到17，经path b的带furomollugin 14；另一方面，在Lewis酸催化下，4发生环内酯化得到18；17脱水，18脱除甲醇分别得到20和19，两者发生仿生的杂D-A反应，得到了天然产物rubicordfolin。
图5：Optimized cascade synthesis of rubicordifolin
Rubioncolin B 全合成
- 逆合成分析
D.Trauner教授对于中间的二氢吡喃环准备采用的是分子内的D-A反应，于是前体21经D-A反应后，脱除甲基即可得到天然产物；21是22的异构体，而22可以通过23氧化得到；酯化反应可以将碎片24和25合成得23；14可以通过金属锂试剂与丙酮发生亲和加成反应得到；而14与23都可由原料11制得。
图6：Retrosynthetic analysis of rubioncolin B
2.rubioncolin B的全合成
虽然在之前的合成中已有方法由11得到14，但在mollugin的全合成中，有一种新的合成14的方法得到应用。原料11首先与烷基锡试剂发生Sakurai-type 烷基化反应，然后将形成的双羟基与碘化钾反应得26；随后在Grubbs Ⅱ催化剂催化下发生烯烃复分解反应得到27；27被CAN氧化得到28后，将其与三乙胺混合，碱性条件下脱氢得到中间体29，发生6Π电环化对旋得到mollugin30；30再被CAN氧化得到半缩酮31，同样将31与碱碳酸钾混合，发生串联反应得到14，然后用甲基保护羟基得到甲氧基保护产物33；随后有机锂试剂与丙酮反应得到25。
图7：Synthesis of tertiary hydroxyl fragment 25
羧酸碎片24的合成中，也使将原料11与烷基锡试剂经Sakarai-type烷基化反应后，用TBSCl与羟基反应得到34；随后的两步氧化反应将双键氧化成羧基得到碎片24，24接着与草酰氯反应得到相应的酰氯35；然后35与25在三乙胺催化下发生反应得到D-A反应前体23。
图8：Synthesis and coupling of carboxylic acid 24
D-A反应前体酯23在PhI(OAc)2和TAS-F的存在下发生反应，以60%的收率得到38；23先脱除TBS保护得到的36，在PhI(OAc)2和F–作用下脱除另一TBS保护基得到萘醌22，22异构化得到21后，发生endo-D-A反应，最终得到38；在三溴化硼作用下，38脱除甲基得到天然产物rubioncolin B。
图9：Final stage and completion of the total synthesis of rubioncolin B
总结
通过对天然产物生物起源的分析，科研人员可从中收到启发，完成精美而优雅的全合成工作，D. Trauner教授的全合成工作和其他许多经典的全合成工作一道，再次向世人展现了自然界的神秘和精美！
在本次的全合成工作中，D-A反应也得到了关键的应用，这也说明了D-A反应在化学反应中的重要作用！
参考文献
- a) Y.-F. Qiao, K. Takeya, H. Itokawa, Y. Iitaka, Pharm. Bull. 1990, 38, 2896; b) H. Itokawa, Z. Z. Ibrahemi, Y.-F. Qiao, K. Takeya, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1869;
- -P. Lumb, D. Trauner, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 2870. DOI: 10.1021/ja042375g;
- -P. Lumb, K. C. Choong, D. Trauner, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 9230. DOI: 10.1021/ja803498r;
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