作者：石油醚
导读：
近日，上海师范大学赵宝国教授和陈剑锋副研究员团队在Angew. Chem. Int. Ed.上发表了题为[ A Bioinspired Diazafluorenone Catalytic System for Aerobic Oxidative Deamination of Primary Amines]论文。赵宝国教授和陈剑锋副研究员团队以一种新的仿生有机催化剂——1,8-二氮杂芴-9-酮（DFO）模拟铜胺氧化酶的作用，成功实现了α-氨基酰胺/苄胺的氧化脱氨，合成了α-酮酰胺/芳香醛。机理研究表明：DFO氧化脱氨过程模拟生物机制，依次经历转氨化、水解/氨解和有氧氧化步骤。
“A Bioinspired Diazafluorenone Catalytic System for Aerobic Oxidative Deamination of Primary Amines.”
Sheng Gong, Wenhu Zhang, Yongchang Song, Jianfeng Chen* and Baoguo Zhao*
Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202511937. Doi: 10.1002/anie.202511937
正文：
铜胺氧化酶是促进多胺降解的一个重要的酶，其可催化伯胺在有氧条件下氧化成醛的生物过程。含铜的胺氧化酶（CuAOs）同时使用铜和辅酶因子2,4,5-三羟基苯丙氨酸醌（TPQ）催化伯胺的氧化脱氨作用。生物模拟研究表明，其脱氨机制为转氨作用。TPQ通过转氨基将伯胺转化为醛，并自身还原为氨基喹啉；随后在铜离子协助下，与氧气发生氧化反应，再生TPQ，完成催化循环（Scheme 1）。受此启发，TPQ独特的结构引起了众多科学家设计多种基于醌的有机催化剂并用于有氧氧化脱氨反应（Scheme 2a）。如o-iminoquinone Q1和 pyrogallol Q2 (Largeron)、4-tert-butyl-2-hydroxybenzoquinone Q3 (TBHBQ) 和1,10-phenanthroline-5,6-dione Q4 (phd) (Stahl)、catechol derivative Q5 (Kobayashi)、o-quinone Q6(Luo) and o-naphthoquinone Q7 和 cacotheline Q8(Oh)。然而，上述醌类催化剂能够促进伯胺的有氧氧化脱氨反应，但其主要过程是与另一当量的伯胺进行氨解形成亚胺（Scheme 2b）。据推测，由于转氨形成的亚氨基喹啉中间体 2 中，芳香环与亚胺之间存在共轭作用，进而导致其水解活性较低，氨解占主导地位。前期仿生催化研究发现，1,8-二氮杂芴-9-酮（DFO具有两个 C=N 基团之间的亲电性酮位点，在伯胺氧化脱氨生成醛和酮方面表现出优异催化性能。由于其 14π 电子体系，DFO 易与伯胺缩合形成亚胺。与邻醌催化相比，相应的二氮杂芴亚胺中间体 6 更易水解为醛或酮，主要是其亚胺与芳香体系间无共轭作用。此外，该催化剂稳定性高，对常见副反应迈克尔加成不敏感。综上所述，DFO 是一种适用于挑战性底物的新型仿生催化剂，具有广泛应用潜力。
Scheme 1. CAO-catalyzed oxidative deamination of primary amines
α-氨基酰胺（包括肽类）是一类易得的化合物（Scheme 2c）。其氧化脱氨反应可为合成α-酮酰胺提供有效路径，而α-酮酰胺是多种生物活性分子和药物中的关键结构（Scheme 2c）。然而，由于邻近羰基的吸电子效应及氨基周围大位阻基团的影响，该反应极具挑战。为此，传统方法常使用等量的强亲电羰基化合物作为胺受体，如Rapoport’s salt、吡哆醛等。虽然以氧气为氧化剂的催化氧化脱氨在原子经济性上具有优势，但实现难度较大。近日，上海师范大学的赵宝国教授和陈剑锋副研究员团队以一种新的仿生有机催化剂——1,8-二氮杂芴-9-酮（DFO）模拟铜胺氧化酶的作用，成功实现了α-氨基酰胺7/苄胺9的氧化脱氨，合成了α-酮酰胺8/芳香醛10。相关工作发表于“Angew. Chem. Int. Ed.”上。
Scheme 2. Bioinspired aerobic oxidative deamination of primary amines. (a) Representative quinone catalysts. (b) Diazafluorenone (DFO) catalyst. (c) Challenges and bioactive molecules containing α-keto amide moiety. (d) This work: Bioinspired DFO-catalyzed oxidative deamination.
首先，作者以α-氨基酰胺7a作为模型底物对有氧氧化脱氨的反应进行了研究，如图Table 1所示。初步研究结果表明：酮类5、13–14和醛类15–16的筛选表明，1,8-二氮杂芴-9-酮（DFO，5）活性最高，且以84%的产率获得α-酮酰胺8a。N-甲基吡哆醛16虽也具催化活性，但效率明显较低（Table 1，entries 1–5）。市售的醌类有机催化剂，如Q2、TBHBQ Q3和phd Q4则未显示出显著活性（Table 1，entries 6–8）。DFO 催化剂和氧气对反应至关重要。加入路易斯酸显著提升了氧化脱氨基活性，其中三氟甲磺酸镧系盐（如 Nd(OTf)₃、La(OTf)₃、Ce(OTf)₃ 和 Eu(OTf)₃）效果最佳（Table 1，entries 1、12–14）。进一步研究发现，1,4-二氧六环与水的混合溶剂最有利于反应（Table 1，entries 1、19–22）。将温度升至 100°C 可使产率提升至 92%（Table 1，entries 1、23）。此外，即使 DFO 催化剂用量低至 1 mol%，反应仍可进行，产率为 46%（ Table 1, entry 24）。
Table 1. Optimization of reaction conditions.
在最佳条件下，作者对氧化脱氨反应的底物兼容性进行了研究，如Table 2所示。各种烷基取代的α-氨基酰胺可顺利脱氨基，以中等到较高产率（55–90%）生成α-酮酰胺 （8a–u）。源自天然氨基酸的底物，如赖氨酸（生成 8o–p）、亮氨酸（生成 8q、8t–u）和谷氨酸（生成 8r），也能高效转化。内酰胺（如 8j）、吲哚（如 8k）、醚（如 8l）和 NHBoc（如 8n）等官能团均具有良好的耐受性。然而，末端羟基（如 8m）会降低反应效率，导致产率较低，并伴随少量未知副产物。手性肽同样适用于该反应，产率在 79–90% 之间，生成相应的α-酮肽（8a、8s–u），且手性中心的对映体纯度保持不变，如（S）-8u 和（R）-8u 的 ee 值分别为 99% 和 97%，与起始原料一致。芳基取代的α-氨基酰胺也表现出良好活性，产率范围为 62–92%（8v–al），芳香环的电子性质对其影响较小。此外，该反应兼容多种生物活性结构，如酪胺（8ag）、色胺（8ah）、哌嗪（8aj）和手性脱氢枞胺（8ak）。值得注意的是，该方法可用于合成多种具有生物活性的α-酮酰胺分子，例如二肽基肽酶 IV（DP IV）抑制剂 8o、环氧化物水解酶抑制剂 8aa 和食欲素受体激动剂 8al。
Table 2. Substrate scope of α-amino amides
除α-氨基酰胺之外，仅稍加修改反应条件，即可实现苄胺的有氧氧化脱氨反应。即二氮杂芴酮 5（DFO）可直接促进苄胺氧化为芳香醛，避免生成自缩合亚胺（Table 3）。在优化条件下，苄胺及其取代衍生物顺利发生氧化，生成苯甲醛类化合物 10a–p。电子效应对该反应影响较小，富电子（如 10d、10j、10p）和缺电子苄胺（如 10f、10m–n）均可有效参与反应。稠环芳香（如 10q）和杂芳香甲胺（如 10r–s）也能高效脱氨，生成醛类产物 10q–s。含生物活性基团的苄胺（如葡萄糖衍生的 10t）同样适用，以 75% 产率获得手性醛 10t。
Table 3. Substrate scope of benzylamines
另外一方面，作者对该方法的合成实用性进行了研究，如Scheme 3所示。即1）α-氨基酰胺 7v 为原料，在标准条件下以 92% 的产率获得 1.22 克 α-酮酰胺 8v；2）化合物 8v 可通过简单转化生成多种生物活性分子。例如，rongalite介导的还原反应可将其转化为 α-羟基酰胺 17；苯甲酸催化下与环胺发生氧化还原环合，高效生成多环咪唑啉酮 18；与吲哚进行 Friedel-Crafts 反应则可制得吲哚取代的 α-羟基酰胺 19。
Scheme 3. Gram-scale synthesis and synthetic transformations
最后，作者通过一系列实验对反应机理，进行了研究。研究结果表明：1）α-氨基酰胺 7v 与催化剂 5 的缩合反应，如Schemce 4所示。Mg(OTf)₂ 不仅促进催化剂 5 与 7v 的高效缩合，还加速了 20v 向 21v 的质子迁移；2）1H NMR 对亚胺 20v 的 1,3-质子迁移进行了研究，如scheme 5所示。碱和路易斯酸均可促进 20v 的 1,3-质子迁移，而 Mg(OTf)₂ 还能进一步推动 21v 水解生成脱氨基产物 8v；3）亚胺 21v 的水解与氨解反应对比。亚胺 21v 的水解与氨解反应对比实验因其高活性，选用亚胺 20v 作为起始原料（Scheme 6a）。结果表明，21v 的水解与氨解路径并存。虽然醌催化体系中通常以氨解为主，本体系中水解对脱氨产物 8v 的形成贡献显著。原因可能包括：肽的位阻抑制了 21v 与 7v 的氨解；二氮杂芴胺基团与亚胺无共轭作用，有利于水解；且路易斯酸通过配位进一步促进水解；4）1H NMR对二氮芴胺 12 的有氧氧化生成亚胺 11进行了研究。1H NMR 和 HRMS 分析显示，在氧气（O₂）作用下，12 迅速转化为过氧化物加合物 23（Scheme 7）。尽管未能分离出 23，但其特征 1H NMR 信号和 MS 分子离子峰清晰可辨。作者推测该反应通过 α-C-H 脱质子引发的单电子转移（SET）机制进行。1H NMR 监测表明，23 随即发生消除反应生成亚胺 11，并释放一当量 H₂O₂（Scheme 7）。为验证 H₂O₂ 的生成，进行了对照实验（Scheme 8）。三苯基膦对 O₂ 呈惰性，但在 H₂O₂ 存在下迅速氧化为三苯基氧化膦（Scheme 8b–c）。当同时加入 12 和 O₂ 时，三苯基膦在 1 小时内以 42% 产率转化为氧化物，证实体系中 H₂O₂ 的生成（方案 8a）。综上，二氮芴胺 12 在 O₂ 条件下可快速转化为亚胺 11；5）二氮杂芴亚胺 11 的水解和氨解，如Scheme 9所示。路易斯酸 Mg(OTf)₂ 显著加速了亚胺 11 与α-氨基酰胺 7v 之间的胺交换，并表明从亚胺 11 到 20v 的转化主要通过氨解途径进行，从而启动了下一个催化循环。在胺解过程中，应生成一当量的氨，酚-次氯酸盐测定法产生了明显的亮蓝色，而 1H 核磁共振谱图显示了 NH4+ 的特征信号，证实氨为副产物。
Scheme 4. Studies on condensation between 5 and 7v. Scheme 5. Studies on 1,3-proton shift of 20v Scheme 6. Studies on hydrolysis and aminolysis of 21v Scheme 7. Monitoring aerobic oxidation of fluorenamine 12 by 1H NMR Scheme 8. Determining H2O2 formation in aerobic oxidation of fluorenamine 12. Scheme 9. Studies on hydrolysis and aminolysis of 11
Scheme 10. Proposed mechanism for the aerobic oxidation
对照实验表明，该氧化脱氨反应机制包括半转氨和后续有氧氧化，与 CAO 促进的一级胺生物氧化途径相似（Scheme 10）。路易斯酸在催化中起关键作用，可加速多个步骤：α-氨基酰胺 7 与二氮杂芴酮催化剂 5 形成亚胺 20、20 的 1,3-质子迁移、21 的水解与氨解以释放脱氨基产物，以及亚胺 11 与 7 的胺交换。基于此，作者提出了合理的反应机制（Scheme 10）。在 Nd(OTf)₃ 存在下，DFO 催化剂与 7 反应生成亚胺 20；20 经 1,3-质子迁移形成 21，该中间体可参与氨解或水解。氨解生成二氮杂芴胺 12 和亚胺 22，后者水解产生 α-酮酰胺 8 并再生 7；或 21 直接水解生成 12 和 α-酮酰胺 8。随后，12 与氧气反应生成亚胺 11，再与另一分子 7 发生胺交换，再生亚胺 20，完成催化循环。
总结：
赵宝国教授和陈剑锋副研究员团队以一种新的仿生有机催化剂——1,8-二氮杂芴-9-酮（DFO）模拟铜胺氧化酶的作用，成功实现了α-氨基酰胺/苄胺的氧化脱氨反应，合成了α-酮酰胺/芳香醛。作为一种新型仿生有机催化剂，DFO 能模拟铜胺氧化酶（CAOs）功能，具备结构简单、稳定性高和亲电性强等优势。其还原产物二氮杂芴胺 12 易被氧气氧化，有助于 DFO 催化剂再生。本研究不仅提出了一种新型仿生有机催化剂，也为生物活性 α-酮酰胺的合成提供了可行方法。
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