研究论文介绍

Org. Lett.:钯催化吲哚啉C7-位的直接三氟甲基化反应方法学

作者:杉杉

导读:

近日,新疆大学的刘晨江与张永红课题组在Org. Lett.中发表论文,报道一种全新的钯催化吲哚啉衍生物与Umemoto试剂 (三氟甲基源)的C7-位区域选择性三氟甲基化反应方法学,进而成功完成一系列具有C7-三氟甲基化取代吲哚啉分子的构建。

Pd-Catalyzed Direct C7 Trifluoromethylation of Indolines with Umemoto’s Reagent

Q. Song, L. Zhang, B. Wang, Z. Chen, W. Jin, Y. Xia, S. Wu, C. Liu, Y. Zhang, Org. Lett.2024, ASAP. doi: 10.1021/acs.orglett.3c04123.

正文:

三氟甲基取代基 (Figure 1)以及吲哚啉与吲哚骨架广泛存在于各类天然产物、药物以及生物活性分子中。近年来,诸多研究团队已经成功设计出多种吲哚C2-C4位的位点选择性三氟甲基化反应方法学[1] (Scheme 1a),但存在反应时间过长、区域选择性差、需使用额外的配体等弊端。受到近年来过渡金属催化C-H键的三氟甲基化反应方法学[2]、Umemoto试剂参与亲电三氟甲基化反应方法学[3]以及导向基团存在下过渡金属催化吲哚衍生物的C−H官能团化反应方法学[4] (Scheme1b)相关研究报道的启发,这里,新疆大学的刘晨江与张永红课题组报道一种全新的钯催化吲哚啉衍生物与Umemoto试剂的C7-位区域选择性三氟甲基化反应方法学,进而成功完成一系列具有C7-三氟甲基化取代吲哚啉分子的构建 (Scheme 1c)。

首先,作者采用N-嘧啶基吲哚啉1a与三氟甲基化试剂 (Umemoto试剂)2作为模型底物,进行相关反应条件的优化筛选 (Table S1)。进而确定最佳的反应条件为:采用Pd(OAc)2作为催化剂,Cu(OAc)2作为氧化剂,PivOH作为添加剂,在HFIP反应溶剂中,反应温度为100oC,最终获得88%收率的产物3a

在上述的最佳反应条件下,作者分别对一系列吲哚啉与咔唑底物 (Scheme 2)的应用范围进行深入研究。

之后,该小组通过如下的一系列研究进一步表明,这一全新的三氟甲基化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 3)。

接下来,作者对上述三氟甲基化过程的反应机理进行进一步研究  (Table 1与Scheme 4)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道[2],作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 5)。

总结:新疆大学的刘晨江与张永红课题组报道一种全新的钯催化吲哚啉衍生物与Umemoto试剂(三氟甲基源)的C7-位区域选择性三氟甲基化反应方法学,进而成功完成一系列具有C7-三氟甲基化取代吲哚啉分子的构建。这一全新的三氟甲基化合成转化策略具有良好的收率、优异的区域选择性以及优良的官能团兼容性等优势。

参考文献:

  • [1] E. J. Cho, T. D. Senecal, T. Kinzel, Y. Zhang, D. A. Watson, S. L. Buchwald, Science 2010, 328, 1679. doi:10.1126/science.1190524.
  • [2] X. Zhang, H. Dai, M. Wasa, J. Yu, J. Am.Chem. Soc. 2012, 134, 11948. doi:10.1021/ja305259n.
  • [3] T. Umemoto, B. Zhang, T. Zhu, X. Zhou, P. Zhang, S. Hu, Y. Li, J. Org. Chem. 2017, 82, 7708. doi:10.1021/acs.joc.7b00669.
  • [4] B. Liu, A. M. Romine, C. Z. Rubel, K. M. Engle, B. Shi, Chem. Rev. 2021, 121, 14957. doi:10.1021/acs.chemrev.1c00519.

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