研究论文介绍

可用于三维(3D)脑成像的化学发光探针在阿尔兹海默症模型中的应用

作者:石油醚

导读:

哈佛大学医学院/麻省总医院的冉崇昭教授课题组通过设计了一系列化学发光探针ADLumin-Xs。这类探针在量子产率(QY)、发射波长和信噪比(SNR)方面都具有优势,可以满足三维 (3D)脑成像的要求,实现了对阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)模型小鼠的3D脑成像,并且通过信号强度可以区分健康和AD小鼠。该技术为临床前小动物3D脑成像研究提供一种新方法

“In vivo three-dimensional brain imaging with chemiluminescence probes in Alzheimer’s disease models

Jing Zhang, Carly Wickize, Weihua Ding, Richard Van, Liuyue Yang, Biyue Zhu, Jun Yang, Yanli Wang Yongle Wang, Yulong Xu, Can Zhang, Shiqian Shen, Changning Wang, Yihan Shao, and Chongzhao Ran*.

PNAS, 2023, 120 (50) e2310131120. Doi: 10.1073/pnas.2310131120

正文:

磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层扫描(PET)、计算机断层扫描(CT)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)已广泛应用于三维脑成像中,但它们都相对昂贵。光学成像在很大程度上成本低、通量高。三维光学荧光成像和生物发光成像已被用于肿瘤成像中,但三维光学脑成像则更具挑战性,因为需要克服几个障碍:1) 脑颅骨的强烈散射;2) 光易被颅骨或脑组织所吸收从而导致光衰减严重;3) 非肿瘤目标较分散不易满足高强度光进行三维成像的构建。

近日,美国哈佛大学医学院/麻省总医院冉崇昭教授课题组通过设计了一系列化学发光探针ADLumin-Xs。这类探针在量子产率(QY)、发射波长和信噪比(SNR)方面都具有优势,可以满足三维 3D)脑成像的要求,实现了对阿尔兹海默症(Alzheimers disease, AD)模型小鼠的3D脑成像,并且通过信号强度可以区分健康和AD小鼠。该技术为临床前小动物3D脑成像研究提供一种新方法(图1)。

图1. ADLumin-Xs探针的设计策略以及体内三维成像中的应用说明。图片来源:PNAS

通过在分子骨架中引入呋喃环增加体系的电子密度和限制双键的旋转,以及引入不同的供/吸电子基团的策略,作者设计了探针ADLumin-Xs (X = 5-8),期望实现高量子产率和长发射波长。由DFT理论计算得出,ADLumin-6相对于其他探针具有最低的HOMO-LUMO能量差从而获得最长的发射波长,并且理论计算值与实验值具有很好的相关性,证明了探针设计的合理性(图2)。由于ADLumin-5具有最高的量子产率,ADLumin-6具有最长的化学发光波长,最终作者选择二者进行小鼠体内实验。

图2. ADLumin-Xs探针和DFT理论计算。图片来源:PNAS

在小鼠的体内实验中,ADLumin-5/6均可以透过血脑屏障并且具有良好的组织穿透性。其中,ADLumin-5可使转基因组相较于野生型组的信号增长1.5倍,ADLumin-6可增长5.1倍,这与体外实验结果的趋势性一致(图3)。而且,ADLumin-5在小鼠体内化学发光强度可达4 × 107 photon/s/cm2/sr,满足3D脑成像的基本要求。

图3. ADLumin-5/6探针的体内实验。图片来源:PNAS

在小鼠的3D脑成像研究中,作者发现信号可达小鼠脑部深层0.5 cm处(图4)。并且,对比野生型和AD小鼠不同位置的3D脑成像信号强度均有不同,差别可达2.72倍,相较于二维脑成像的信号差别(1.8倍)有所增加。所以,该方法不仅可以区分健康和AD小鼠,同时也提高了定量分析结果(图5)。

图4. ADLumin-5探针的三维脑成像。图片来源:PNAS

图5. 三维脑成像区分健康和疾病小鼠。图片来源:PNAS

综上所述,作者利用化学发光探针实现了AD小鼠模型的3D脑成像,该方法具有成本低、快速和灵敏度高等优势,有希望应用于更大的动物模型中,为临床前脑疾病研究提供一种新方法。

相关成果近期发表在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)上,哈佛大学医学院/麻省总医院的博士后张晶为文章的第一作者,冉崇昭教授、邵义汉教授为共同通讯作者。

原文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2310131120

作者简介

冉崇昭(Chongzhao Ran)博士,哈佛大学医学院/麻省总医院副教授,先后于中国药科大学和上海医药工业研究所取得硕士和博士学位,之后在芝加哥大学和哈佛医学院从事博士后研究工作。发表论文近60篇, 包括Nat. Neurosci., Nat. Commun., J. Amer. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Proc. Natl. Acad. Sci., Chem. Sci. 等国际知名期刊。2012年起担任Amer. J. Nucl. Med. & Mol. Imag,Scientific Reports编委, Contrast Media & Molecular Imaging特邀编委等。

张晶博士先后于四川大学和中科院上海有机化学研究所获得学士学位(2012年,导师:余孝其教授)和博士学位(2018年,导师:陈以昀研究员)。随后,加入哈佛大学医学院/麻省总医院冉崇昭教授课题组做博士后工作。主要研究方向:开发新型化学发光探针应用于阿尔兹海默症模型的三维脑成像研究。求学期间,获得中科院冠名奖学金、中科院三好学生、四川大学优秀毕业生、四川大学综合奖学金、四川大学优秀学生奖等称号。目前已发表学术论文12篇,包括Angew. Chem. Int. Ed., Proc. Natl. Acad. Sci., iScience, Org. Lett., Chem. Commun.等国际期刊,总引用超过700次。

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