「Spotlight Research」不对称氢转移动态动力学拆分构建轴手性二芳基醚

研究论文介绍

「Spotlight Research」不对称氢转移动态动力学拆分构建轴手性二芳基醚

作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自杭州师范大学的硕士研究生戴琳泷为我们分享。

2022年12月19日，Angew在线发表了来自杭州师范大学曾晓飞教授团队题为「A Dynamic Kinetic Resolution Approach to Axially Chiral Diaryl Ethers by Catalytic Atroposelective Transfer Hydrogenation」的研究论文。文章中，曾晓飞教授团队基于不对称氢转移动态动力学拆分策略成功合成轴手性二芳基醚（对映选择性高达95%）。

“A Dynamic Kinetic Resolution Approach to Axially Chiral Diaryl Ethers by Catalytic Atroposelective Transfer Hydrogenation

Linlong Dai, Yuheng Liu, Qing Xu, Meifang Wang, Qiaohong Zhu, Peiyuan Yu, Guofu Zhong,* and Xiaofei Zeng*

Angew, 2022, e202216534, doi: ”

Q1. 请对“A Dynamic Kinetic Resolution Approach to Axially Chiral Diaryl Ethers by Catalytic Atroposelective Transfer Hydrogenation”作一个简单介绍。

二芳基醚类化合物在诸多天然产物、药物、材料以及大量配体中普遍存在。自1998年Fuji等人报道了具有稳定阻转异构体二芳基醚后的十几年间，仅有Clayden课题组对二芳基醚等具有两根旋转轴的轴手性化合物的性质进行了系统性的研究。近几年，多个课题组分别通过有机小分子催化模式成功实现了二芳基胺的轴手性骨架的不对称构建，但仅有的例子也局限于特定的分子结构。近日，杭州师范大学曾晓飞团队基于不对称氢转移动态动力学拆分策略成功合成轴手性二芳基醚（对映选择性高达95%）。在最优条件下，作者对二芳基醚的底物适用范围进行了考察。实验结果表明，该反应对对位取代各种二芳基醚有很好的兼容性。同时他们进一步对骨架进行衍生后制备了新型的P配体，展示了这种手性骨架在不对称催化领域的巨大潜力。该方法为轴手性二芳基醚的催化不对称合成提供了一种新的道路。该成果发表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202215032）。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

所有的实验工作都会遇到预料之外的困难。刚开始，我们想使用苯胺作为反应的初始底物来进行反应，但是十分遗憾的是，反应并不能进行。最终筛选了大量的苯胺后，发现当使用3,5-二甲氧基苯胺时，反应能很好的进行并且取得良好的对映选择性。而对于条件的筛选过程中，除了手性催化剂的选择十分重要之外，我们也尝试很多其他的条件，但是对映选择性都没有很好的提高。筛选了百来个条件之后，一次意外添加Hantzsch酯时只加入0.6个当量，发现对映选择性得到极大的提升。以此为切入点，我们也成功将对映选择性优化到了95%。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

这个反应筛选了大量的条件，所以需要合成大量的原料。而原料的合成一般至少需要经过三个步骤，从-95度下的卤化到150度的亲核取代以及最后的-78度DIBAL-H还原反应，总产量低的时候甚至只有百分之八，尤其是刚开始没有优化原料合成步骤时合成该原料的时候产率更是低于百分之一。日复一日的进行同样的原料合成步骤是十分的枯燥和乏味。课题组里手性磷酸库存很少，尝试过的几十种磷酸或磷酰胺绝大多数需要靠自己去合成，经常满怀期望地合成出催化剂却无法得到满意的实验结果。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

不对称催化。手性化合物可以利用到很多领域，这也奠定了不对称催化在有机化学领域的地位。硕士期间完成的课题都是关于手性化合物的不对称构建，从点手性研究到轴手性的研究，我也逐渐对不对称催化有了一些浅薄的理解，也使我被这个领域所吸引。日后的博士工作我也将继续对不对称催化进行更深入的研究，尤其是这种特殊的具有两根旋转轴的轴手性化合物的研究目前依旧不够充分，我希望我能进一步探究它的性质和功能。