研究论文介绍

Angew:3,3-二氟烯丙基锍盐(DFAS):一种新型实用、稳定但又高活性的偕二氟烯丙基化试剂

作者:石油醚

导读:

近日,中国科学院上海有机化学研究所张新刚课题组在《Angew. Chem. Int. Ed.》发表论文,报道了一种新型实用、稳定但又高活性的偕二氟烯丙基化试剂DFAS。该试剂以廉价工业化学品三氟丙烯(TFP)为原料,可以大量制备。通过铜催化,DFAS可与芳基,一级、二级和三级烷基锌试剂反应高效生成系列偕二氟烯丙基化合物,克服了以往C(sp3)-CF2R键构建困难的局限性。该反应还可以扩展至一系列取代的DFAS,合成各种的偕二氟烯丙基结构,并应用于药物分子和天然产物的快速氟修饰,展现了其在药物化学中的潜在应用前景。

“3,3-Difluoroallyl Sulfonium Salts: Practical and Bench-Stable Reagents for Highly Regioselective gem-Difluoroallylations.

Xiao-Tian Feng, Jin-Xiu Ren, Xing Gao, Qiao-Qiao Min, and Xingang Zhang*.

Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202210103. DOI: 10.1002/anie.202210103.”

正文:

由于氟原子的独特性质,向有机分子中选择性引入含氟官能团已经成为了发现新药、农用化学品和先进功能材料的重要手段之一。在过去的十几年中,虽然氟化和三氟甲基化反应已经取得了重要进展,但对有机分子选择性引入二氟亚甲基(CF2)官能团却研究较少;尤其是利用简单体系能够同时构建C(sp2)-CF2R键和不同C(sp3)-CF2R键(包括伯、仲、叔烷基-CF2R键)依然存在很大挑战。

CF2基团通常被认为是氧原子和极性官能团(如羰基)的生物电子等排体。向生物活性分子中精准引入CF2,可以显著提高其代谢稳定性,改变分子构象,以及增加分子中与CF2相邻基团的酸性等(图1-a因此,开发高效实用、通用型的二氟烷基化反应对于药物化学具有重要意义。中科院上海有机化学研究所张新刚课题组长期致力于有机氟化学,基于廉价含氟资源小分子发展了系列过渡金属催化的氟烷基化偶联反应(Acc. Chem. Res. 2018, 51, 2264Org. Lett. 2012, 14, 1938; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9909; Nat. Chem. 2017, 9, 918; Nat. Chem. 2019, 11, 948),并拓展至催化不对称二氟烷基化反应中(Chem 2019, 5, 2987; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11884)。为了突破C-CF2R键构建方面的限制,作者基于以下考虑,设想开发一种新型通用的偕二氟烯丙基化试剂:1)通过在偕二氟烯丙基化试剂上安装合适的离去基团微调其反应性,例如利用锍盐C-S键的不稳定性作为驱动力高效进行SN2′反应,从而可以实现C-CF2R键的区域选择性构建(图1-b);2)偕二氟烯丙基是一种用途广泛的官能团,通过其碳碳双键的转化,可用于二氟烷基化合物的多样性合成;3)偕二氟烯丙基存在于不同生物活性分子中,例如治疗丙型肝炎和高眼压的药物中就含有该片段(图1-a)。2014年,该课题组利用3-溴,3,3-二氟丙烯(BDFP)首次报道了钯催化下芳基硼酸的偕二氟烯丙基化反应 (J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230)。随后,不同课题组相继开发了偕二氟烯丙基铵盐和硼试剂,并用于Ar-CF2R的构建。但是这些方法均很难构建C(sp3)-CF2R,例如当使用BDFP时,在过渡金属催化下以偏氟烯烃产物为主,其区域选择性调控存在很大困难(图1-c)。

图1:偕二氟烯丙基化的策略和含CF2的代表性药物分子。(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

张新刚课题组以廉价工业化学品TFP为原料,开发了一种新型实用、稳定但又高活性的偕二氟烯丙基化试剂DFAS。DFAS的合成方法简洁实用,以TFP和商业化的4-甲基苯硫酚为原料经两步反应即可以10克级的规模得到DFAS 1a(图2-a)。1a是白色固体,在空气中可以稳定存在数月。另外,可以通过在偕二氟烯丙基化试剂上安装不同的取代基和离去基团得到不同取代的DFASs,如溴代试剂1b

图2:DFASs 1a1b的大量制备(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

DFAS与有机锌试剂的偶联反应研究表明,在CuBr催化下,该试剂可与各种芳基和烷基锌试剂以低催化剂用量(0.1-2.5 mol%)高区域选择性生成系列偕二氟烯丙基化合物,为构建C(sp2)-CF2R和C(sp3)-CF2R键提供了一种高效实用的方法(图3)。值得注意的是,一级、二级、三级烷基锌试剂都适用于该方法,且效率高,官能团兼容性好。更为重要的是,该方法可以对生物活性分子进行快速氟修饰,为其在药物化学的应用提供了一条便捷的途径。另外,该反应可以6 mmol规模制备3g,且CuBr的用量仅为0.1 mol%,产率和选择性几乎不受影响。虽然铜催化的氟烷基化已经取得了很大进展,但是利用铜催化剂载量低至0.1 mol%的催化反应至今还没有被报道过。同时,该方法还可扩展到各种取代的3,3二氟烯丙基锍盐(DFAS),并获得一系列结构多样的偕二氟烯丙基化合物。

图3:铜催化的有机锌试剂与DFASs的交叉偶联反应底物拓展(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

该方法的有用性和实用性还可以通过一系列的转化和生物活性分子与天然产物类似物的快速合成得到展示(图4-a)。偕二氟烯丙基产物中的双键可以进行双羟化以高收率得到二醇化合物(6a-c),也可以进行硼氢化氧化生成伯醇(7a-c)。此外,a-溴代偕二氟烯丙基化合物可以作为非常有用的合成砌块进行多样性合成,例如产物3w-a可以进行Sonagarshia偶联反应,从而为获得不同的偕二氟烯丙基化合物提供了另外一种高效路径,无需合成不同的DFAS试剂。利用该方法,还可以快速实现麻醉药物13的氟代类似物和CF2修饰的天然产物棕榈酸18(图4-b)的合成,显示了基于DFAS催化偶联反应的合成优势。

图4:偕二氟烯丙基化合物的转化和药物及天然产物类似物的合成(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

总结:

中科院上海有机所张新刚课题组开发了一种新型实用、稳定但又高活性的偕二氟烯丙基化试剂DFAS。该试剂可以由廉价工业化学品TFP大量制备。通过铜催化,DFAS可与芳基和烷基锌试剂反应高效、高区域选择性合成偕二氟烯丙基化合物。该反应也可以扩展到一系列取代的DFAS,合成各种偕二氟烯丙基结构。该方法克服了以往C(sp3)-CF2R键构建困难的局限性,具有合成简洁廉价、区域选择性和官能团兼容性好、底物范围广甚至适用于三级烷基锌试剂等优点;特别是可以实现在低负载量(0.1 mol %)的铜催化剂下克级合成偕二氟烯丙基化合物。另外,得到的偕二氟烯丙基化合物的多样性转化以及生物活性分子和天然产物类似物的快速合成也进一步展示了DFAS的合成用途。这种新型的氟烷基化试剂DFAS和铜催化的偶联反应有望在合成复杂的氟烷基化分子方面具有实际的应用价值,并在药物化学和材料科学中展现出其应用前景。

(张新刚研究员供稿)

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