研究论文介绍

ACS Catal.:铑(II)催化实现吲哚区域选择性C-H烷基化反应

本文作者:杉杉

导读

对于芳烃C-H键的区域选择性反应,一直作为具有挑战的课题。近日,陕西师范大学李兴伟教授和重庆大学蓝宇教授课题组共同合作在ACS Catal.上发表论文,报道了以二聚Rh(II)配合物为催化剂,实现了吲哚与重氮化合物的区域选择性偶联反应,从而分别获得C(6)和C(7)选择性的产物。此外,机理研究表明,区域选择性是由氢键导向作用引起,而C-C键是通过吲哚对Rh(II)卡宾配合物的Friedel-Crafts型进攻而形成。

Rhodium(II)-Catalyzed Regioselective Remote C−H Alkylation of Protic Indoles

Lingheng Kong, Xi Han, Haohua Chen, Huaming Sun, Yu Lan,* and Xingwei Li*

ACS Catal.2021, 11, 4929−4935

正文

由于C-H功能化具有高原子经济性,已作为合成各类具有价值芳烃化合物的高效策略之一。然而,由于芳烃中常存在多个C-H键,导致区域选择性极具难度。目前,已采取几种策略来确保区域选择性,如导向基团的引入,但常获得邻位选择性的产物。为克服此局限性,也通过分子识别、瞬态介体方法和自由基加成实现了远程C-H键的活化。同时,富电子芳烃也可确保区域选择性。其中,富电子的吲哚是一类典型的代表(Scheme 1)。在使用金属催化时,吲哚通常会发生C(3)-H功能化反应。使用N-导向基团时,也可实现C(2)-H和C(7)-H键的活化。Shi等[1]报道了C(2)-选择性硼化反应。同时,也可在C(3)位引入一个导向基团来实现C(4)位的选择性。在铜或酶催化下,也实现了C(5) -H键功能化。相比之下,C(6)的选择性功能化却很少被研究。Shi等[2]报道了使用二芳基碘鎓作为芳基化试剂,实现了铜催化吲哚的远程C(6)选择性芳基化反应。Baran等[3]报道了Ir(III)催化C(6)-选择性硼化反应。尽管已取得一定地进展,但远程C(6)-H键的活化仍具有挑战。对于吲哚C-H键的活化,主要集中于N-保护吲哚的底物。对于N-H键未被保护的底物,可能具有更好的选择性,由于N-H键可与催化剂的氢键相互作用从而成为非共价导向基团。众所周知,二聚Rh(II)羧酸盐可催化卡宾配合物插入C-H键中。在此,本文将报道一种Rh(II)催化吲哚的C(6)选择性烷基化反应。

首先,作者以2-苯基吲哚(1)和重氮酯(2)作为模型底物,进行了相关反应条件的筛选(Table 1)。反应结果表明,当以Rh2(S-PTTL)4为催化剂,可在DCM溶剂中反应,获得85%收率的C(6)选择性烷基化产物3

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对C(6)烷基化的反应范围进行了扩展(Scheme 2)。当吲哚的R1取代为各种取代的芳基和萘基底物时,均可顺利反应,获得产物312。5-氟取代的吲哚,也与体系兼容,但产物13的收率较低。2-叔丁基吲哚以37%的收率获得产物14。2,3-二取代的底物也可顺利进行反应(1516)。对于2-甲基吲哚,可在C(3)和C(6)位同时进行烷基化,获得二烷基化产物17,可能是由于甲基的空间效应降低导致。其次,当重氮试剂R2取代为各种取代的芳基和萘基底物时,均可顺利反应,获得产物1826。同时,具有酯基的重氮试剂,也与体系兼容,获得产物2730。此外,对于环状重氮试剂(3132)、3-tBu取代的吲哚(33)以及天然产物的后期功能化的试剂(34),均可适用。

 

紧接着,作者对对C(7)烷基化的反应范围进行了扩展(Scheme 3)。4-氯和4-甲基吲哚为底物时,获得C(6)和C(7)烷基化的混合产物3538。当使用4-甲氧基吲哚时,以中等至极好的收率获得C(7)烷基化的产物3947

 

随后,作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。化合物3通过LiAlH4还原,可获得65%收率的醇48。化合物3通过碱性水解,可获得45%收率的酸51。同时,NH基团可作为Rh(III)催化3与重氮酯环化反应的导向基团,从而获得产物50。化合物3与氟化试剂Selectfluor反应,可获得二氟化产物49,收率为84%。此外,在标准条件下,当使用Rh2(S-NTTL)4和手性羧酸的组合,12进行的偶联反应仅获得低对映选择性的产物3,可能由于C-H键形成过程中质子转移导致。

为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的对照实验(Scheme 5)。在标准反应条件下,N-甲基-2-苯基吲哚与重氮酯2进行偶联反应,获得73%收率的二环丙基化产物52,从而表明N-H基团的氢键对于实现C(6)选择性至关重要。同时,当在AcOD中进行12的偶联反应时,在烷基位发生了显着的H/D交换,从而表明C-H到C-M的配体到配体的氢转移(LLHT)的可能性(Scheme 5b)。此外,竞争性实验表明,富电子吲哚在动力学上更具反应性(Scheme 5c)。

总结

陕西师范大学李兴伟教授和重庆大学蓝宇教授课题组报道了以二聚Rh(II)配合物为催化剂,实现了吲哚与重氮化合物的区域选择性偶联反应,从而分别获得C(6)和C(7)选择性的产物。值得注意的是,区域选择性与底物相关。此外,机理研究表明,区域选择性是由氢键导向作用引起,而C-C键是通过吲哚对Rh(II)卡宾配合物的Friedel-Crafts型进攻而形成。

参考文献

[1] Lv, J.; Chen, X.; Xue, X.-S.; Zhao, B.; Liang, Y.; Wang, M.; Jin, L.; Yuan, Y.; Han, Y.; Zhao, Y.; Lu, Y.; Zhao, J.; Sun, W.-Y.; Houk, K. N.; Shi, Z. Metal-free directed sp2-C-H borylation. Nature 2019, 575, 336−340.

[2] Yang, Y.; Li, R.; Zhao, Y.; Zhao, D.; Shi, Z. Cu-Catalyzed Direct C6-Arylation of Indoles. J. Am. Chem. Soc. 2016138, 8734−8737.

[3] Feng, Y.; Holte, D.; Zoller, J.; Umemiya, S.; Simke, L. R.; Baran, P. S. Total Synthesis of Verruculogen and Fumitremorgin A Enabled by Ligand-Controlled C-H Borylation. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10160−10163.

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