研究论文介绍

芝加哥大学Mark Levin研究室Nature: 二级脂肪胺(NHR1R2)脱氮实现的烷基-烷基(R1-R2)偶联

本文作者:曉曉

图1 转自Uchicago News

导读

结构多样,种类丰富的功能分子是现代社会发展的重要基石之一。因而化学家仍然孜孜求索如何用更简便的手段去合成更多符合应用需求的复杂分子。二级脂肪胺是常见的有机合成原料,近日芝加哥大学Levin研究室在Nature杂志发表论文,报导了二级脂肪胺(NHR1R2)的NH直接被“切除”从而实现两端烷基-烷基(R1-R2)偶联的反应。这个非常新颖的反应利用了Levin研究室开发的N-新戊酰氧基-N-烷氧基酰胺试剂(N-pivaloyloxy-N-alkoxyamides)。该试剂纯化无需柱层析,制备方法简便。同时,该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性,甚至还可以制备高张力的环丙烷、环丁烷衍生物。这使得更多生物活性分子的合成可以得到极大的简化。

Skeletal editing through direct nitrogen deletion of secondary amines

Sean H. Kennedy, Balu D. Dherange, Kathleen J. Berger & Mark D. Levin*Nature, 2021, DOI: 10.1038/s41586-021-03448-9

正文

近些年来“后期功能化”(late-stage functionalization)这个概念越来越多的在有机合成方法学的开发中被强调。使用温和且兼容性强的反应条件对于结构复杂的药物分子或天然产物进行官能团转化既是有机化学家想要实现的目标,也是衡量被开发的合成方法有效性的指标。近些年来很多通过C-H键活化而进行的“后期功能化”有较多报道。但是例如有机物骨架内定点添加原子、删除原子甚至是进行原子转化的新方法开发的非常少(图2)。

图2  “后期修饰”构想:分子优化过程中使用的骨架编辑技术以及外围编辑技术

       为了实现对于二级脂肪胺骨架的N切除反应,Levin团队假设了如图3所示的机理。该转化利用了异头酰胺试剂(注释:“异头酰胺”是化学家Glover提出的概念。类比了糖类化合物连有2个氧原子的碳原子称为“异头碳”,Glover将N上连有两个氧原子的酰胺称为“异头酰胺”)。

图3 作者提出的假想机理

       在二十年前的科研工作中,科学家发现异头酰胺试剂1a可以将N-甲基苯胺转化为特殊的偶氮化合物,这强烈的暗示了isodiazene中间体的存在(图4)。而1959年的工作显示通过一定条件形成作者所猜想的isodiazene中间体后,可以实现N2驱逐,从而完成烷基-烷基偶联(图4)。

图4 早期相关工作

       如图5所示,作者利用异头酰胺1a对二级脂肪胺2a进行转化。目标产物3a得到,但同时生成了更多的副产物4a。Levin团队尝试将1a的乙酰氧基替换为新戊酰氧基的1b,此时无副产物4a产生,但产物3a的收率只有57%。接下来Levin团队尝试通过苯环电子效应来调控反应产率。实验结果符合Hammett线性关系,含有强吸电子性的三氟甲基化合物1c的效果最好(74%收率)。但取代基缺电子性较三氟甲基更甚时反应不会发生。令人兴奋的是,Levin研究室开发的新型N-新戊酰氧基-N-烷氧基酰胺试剂1c可以通过三步反应且无需柱层析的大量合成,这使其具有相当大的应用前景。

图5 开发异头酰胺试剂

       底物拓展显示该反应具有较好的官能团兼容性,能够完成较复杂的分子的合成(图6)。特别值得一提的是,例如3n3o这样的高张力三元环、四元环化合物也可以被合成,这为小环化合物的合成贡献了新的方案。

图6 底物拓展

小结

Levin实验室开发了新型N-新戊酰氧基-N-烷氧基酰胺试剂,完成了二级烷基胺的脱N、烷基-烷基偶联。研究人员证实这种方法有着很高的官能团兼容性,甚至可以用于环状胺化合物的缩环。Levin相信他们开发的方法在未来药物筛选、分子结构的优化中都将起到重要的作用。

后续

Levin教授在接受采访时说: “这项发现的一方面是能够实际处理一类在很大程度上未充分利用的反应,因为这些反应简直太糟糕了。但更广泛地说,我们希望它代表了思考如何优化分子的一种转变。” UCLA的Richmond Sarpong教授称这种方法 “简单易行,既美观又强大” 。他补充说,Levin和他的团队展示了异头酰胺如何 “以一种不寻常的,但实用的方式实现脱氮的使用。” Sarpong说: “这是一种可以很容易地插入到合成设计中的方法,就像烯烃复分解或点击化学一样。因此,它将在合成中得到广泛应用。”除了上述几位教授的介绍之外,国内外知名的学者在推特上面都对该工作做了推文和评论。

参考文献

  1. Glover, S. A. Anomeric amides — Structure, properties and reactivity. Tetrahedron 54, 7229–7271 (1998), doi:1016/S0040-4020(98)00197-5
  2. Urry, W. H., Kruse, H. W. & McBride, W. R. Novel organic reactions of the intermediate from the two-electron oxidation of 1,1-dialkyl hydrazines in acid. Am. Chem. Soc. 79, 6568–6569 (1957), doi:10.1021/ja01581a064.
  3. https://www.chemistryworld.com/news/nitrogen-deletion-reaction-offers-new-way-to-think-about-molecular-editing/4013684.article

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