研究论文介绍

台州学院马永敏课题组Green Chem.: Fe(III)催化多组分Domino双[4+2]环化反应

本文作者:杉杉

导读

近日,台州学院马永敏课题组在Green Chemistry上发表论文,报道了一种环境友好的多组分Domino环化反应,可合成一系列新型螺并喹唑啉-2-(硫)酮和喹啉-(硫)脲衍生物。同时,该反应具有原料易得、反应条件温和、原子经济性高、副产物简单(仅有H2O)、后处理简单等优点。

Eco-friendly construction of spiroquinazolin-2-(thi)ones and quinolin-(thio)ureas via

Fe(III)-catalyzed multi-component domino double[4+2] annulations

Zhentao Pan, Shuaijun Shi, Xuancheng Yang, Xuqiong Xiao, Wangqin Zhang, Shiliang Wangc and Yongmin Ma

Green Chem. ASAP DOI:10.1039/d1gc00889g

正文

多组分Domino反应(MDRs)作为一种绿色化学理想的策略,可由多种起始原料直接一步合成目标产物,从而避免繁琐的分离和纯化过程。同时,MDRs具有高化学选择性、化学废物少以及原料成本低等特点。喹唑啉酮骨架,广泛存在于各类治疗剂中,如抗癌剂、酶抑制剂、抗衰老剂、受体拮抗剂、抗炎剂等(Fig. 1)。如T型Ca2+通道拮抗剂TTA-Q5(A)、Na+/Ca2+交换抑制剂(B)、抗菌剂(C)以及磷酸二酯酶(PDE)抑制剂PDE 7(D)。

迄今为止,科学家已开发出多种合成螺喹唑啉酮的方法。Zhang等[1]报道了通过Brønsted酸催化,实现螺喹唑啉-2-酮的合成(Scheme 1a)。Ganguly等[2]报道了通过自由基环化反应,获得erythrina生物碱的类似物(Scheme 1b)。Zheng等[3]报道了一种分子间[5+1]环加成反应,合成螺并喹唑啉-2-硫酮(Scheme 1c)。Yamagishi等[4]报道了一种酸催化环化的策略,成功实现螺并喹唑啉-2-酮的合成(Scheme 1d)。然而,此类反应常需对底物进行预制备和纯化。因此,若能通过简单底物直接合成螺并喹唑啉-2-(硫)酮,则更具原子和步骤经济性。在此,本文将介绍一种环境友好的Fe(III)催化多组分Domino双[4+2]环化反应,可通过2-氨基苯乙酮、2-氨基苯甲醛和异氰酸酯直接合成螺并喹唑啉-2-(硫)酮和喹啉-(硫)脲衍生物(Scheme 1e)。

 

首先,作者以2-氨基苯乙酮(1a)、2-(甲基氨基)苯甲醛(2a)和对甲苯基异氰酸酯(3a)作为模型底物,进行了相关环化反应条件的筛选(Table 1)。反应结果表明,当5 mol%的FeCl3为催化剂,可在乙醇溶剂中50℃反应6 h,即可获得89%收率的螺环产物4a

在获得上述最佳反应条件后,作者对螺并喹唑啉-2-酮产物的范围进行了扩展(Table 2)。一系列具有不同芳基取代的异氰酸酯,如卤素、甲基、醚等,均可与1a2a顺利反应,获得相应的产物4a4m。通常,具有给电子基的底物收率更高。同时,空间位阻对于此反应影响较大,如对位取代的底物收率高于间位取代的底物。然而,此反应未能获得产物 4n4o4p。此外,当使用间-Me/Cl取代的2-氨基苯乙酮时,分别以中等收率(68%和53%)获得非螺环化合物5′5”。作者推测,该反应可能进一步进行芳构化,从而导致C-N键的断裂。

 

紧接着,作者对螺并喹唑啉-2-硫产物的范围进行了扩展(Table 3)。当异硫氰酸酯的苯环上具有各种不同的官能团时,如-OMe、-Et、-CN、-CO2Et等,均可与1a2a顺利反应,获得相应的产物4q4x

随后,当以2-氨基苯甲醛(2d)与3a1a进行反应时,获得86%收率的化合物5a,表明反应经进一步的芳香化,导致了C-N键的断裂。因此,作者又对喹啉-(硫)脲衍生物进行了扩展(Table 4)。反应结果表明,苯环上具有一系列不同取代的异氰酸酯底物,如-OMe、-CO2Et、-SMe、-Cl等,均可顺利反应,获得相应的产物5a5r。同时,具有萘基取代的底物,也与体系兼容,获得产物5s

 

此外,作者也进行了相关的克级反应(Scheme 3)。1a2a3a的克级反应,获得90%收率的螺喹唑啉-2-酮4b,收率与小试基本一致。

为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的对照实验(Scheme 4)。首先,在标准条件下,2-氨基苯乙酮(1a)与对甲苯基异氰酸酯(3a)可顺利反应生成4-亚甲基-喹唑啉酮(6a),收率为93%,从而表明6a可能作为反应的中间体(Scheme 4a)。若将6a和2-(甲基氨基)苯甲醛(2a)于标准条件反应,可获得87%收率的产物4a,进一步证明了上述的正确性(Scheme 4b)。同样,在标准反应条件下,中间体6a可与2-氨基苯甲醛2d反应,获得化合物5a而不是螺产物4(Scheme 4c)。此外,当1a2d在标准条件下反应,获得13%收率的化合物7,并且未观察到另一种产物8,可能与3a偶联后可能获得最终产物5a(Scheme 4c)。在标准反应条件下,进行2d3a的反应,不能获得脲产物9(Scheme 4e)。上述结果表明,产物45的生产仅通过形成4-亚甲基-喹唑啉酮6来进行。

根据上述的实验和相关文献的查阅[5],作者提出了一种可能的反应机理(Scheme 5)。首先,在第一个[4+2]环加成循环中,在FeCl3存在下,将2-氨基苯乙酮(1)与异氰酸酯(3)偶联,形成相应的中间体II。然后II进行分子内环化,得到4-亚甲基-喹唑啉酮6,并释放催化剂。在第二次[4+2]环加成循环中,2-氨基苯甲醛(2)通过与FeCl3络合而活化,并与6缩合以生成中间体IV。在催化循环结束时,通过分子内环化形成螺喹唑啉-2-酮4,同时再生FeCl3已完成催化循环。此外,当R2=H时,将进一步进行芳构化,得到喹啉5作为最终产物。

总结

台州学院马永敏课题组报道了一种环境友好的多组分Domino双[4+2]环加成反应,可通过2-氨基苯乙酮、2 -氨基苯甲醛和异氰酸酯直接合成一系列新型螺并喹唑啉-2-(硫)酮和喹啉-(硫)脲衍生物。同时,该反应具有原料易得、反应条件温和、原子经济性高、副产物简单(仅有H2O)、后处理简单等优点。

参考文献

[1] H. Wang, J. Zhao, J. Zhang and Q. Zhu, Adv. Synth. Catal.2011, 353, 2653–2658.

[2] A. K. Ganguly, C. H. Wang, D. Biswas, J. Misiaszek and A. Micula, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 5539–5542.

[3] C. Wu, Q.-N. Bian, B.-G. Zhang, X. Cai, S.-D. Zhang, H. Zheng, S.-Y. Yang and Y.-B. Jiang, Org. Lett., 2012, 14, 4198–4201.

[4] M. Yamagishi, K. Ozaki, Y. Yamada, T. Da-Te, K. Okamura and M. Suzuki, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 1694–1698.

[5] (a) H. Li, X. Xu, J. Yang, X. Xie, H. Huang and Y. Li, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 530–533; (b) Y. Zhang, M. Wang, P. Li and L. Wang, Org. Lett., 2012, 14, 2202–2209;

(c) Y.-F. Yang, X.-Z.Shu, H.-L.Wei, J.-Y. Luo, S. Ali, X.-Y. Liua and Y.-M. Liang, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 5028–5033.

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