本文作者：杉杉

导读

近日，美国密西根大学Melanie S. Sanford课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种脂环胺（alicyclic amines）的γ-C-H键功能化反应，从而有效的构建C(sp³)-卤素、氧、氮、硼和硫键。值得注意的是，在添加氧化剂之前将底物与Pd催化剂配位，可控制C_γ-H与C_α-H功能化的相对速率，从而实现相应的选择性。

Palladium-Mediated C_γ-H Functionalization of Alicyclic Amines

Melanie Sanford and Ellen Y. Aguilera

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202101782

正文

多取代脂环胺（Alicyclic amines）是生物活性分子中常见的骨架。对于官能化脂环胺骨架的构建，常需多步合成。在过去几十年中，已开发出多种脂环胺C_α-H功能化的方法^[1-2]（Scheme 1a, k_α）。同时，相对于未活化的C(sp³)-H键，氮被氧化为自由基阳离子使C_α-H位具有高酸性（pKa〜16）。相反，远离氮原子的C(sp³)-H键（如C_γ-H）通常比C_α-H的反应性低，因此位点的选择性则更具难度。若要实现脂环胺的C_γ-H官能团化，则需控制C_α-H的反应速率。迄今为止，大多数文献均通过底物的修饰来实现选择性。如通过其他取代基来阻碍C_α-H的选择性^[3]，使胺基的氮质子化以使C_α-H电子失活^[4]或引入一个导向基团来加速C_γ-H的功能化^[5]。基于该课题组前期^[6]在氮上引入一个合适的导向基团，可将Pd催化剂和芳基碘化物（ArI）氧化剂配对，从而使k_γ远大于k_α（Int-1, Scheme 1b）。此外，当使用更强的氧化剂，则k_α远大于k_γ（Scheme 1b, entry II）。

首先，作者以1-A为底物，NBS为氧化剂，对钯催化C-H溴化反应进行了研究（Scheme 2）。当在100℃的叔戊醇溶剂中，1-A与PhI反应以30％的收率获得C_γ-H苯基化产物，而没有检测到α-官能化产物（k_γ远大于k_α）。然而，当使用NBS代替PhI时，未检测到C_γ-H溴化产物γ–Br。相反，分别获得30％收率的α-氧化产物α–N和α–O。而在无Pd催化剂时，同样获得相似的结果。这些结果表明，使用NBS时，α-氧化速率（k_α）远大于Pd催化的γ-氧化速率（k_γ）。

作者假设，是否可通过底物1-A和Pd之间的预配位，从而实现相对速率的控制（Scheme 3a）。反应结果表明，当以2-A为底物时，以NBS为氧化剂，可提高k_γ，可在乙腈溶剂中获得70％收率的γ–Br产物，并且仅存在少量的α–N和α–O产物。为了简化合成的过程，作者设计了两步一锅法的策略，即先将1-A和Pd(OAc)₂进行配位，然后加入NBS（Scheme 3b）。通过进一步的优化，可获得高达75％收率的γ–Br产物（α–N和α–O <1％）。此外，作者也提出了一种可能的反应机理（Scheme 3c）。首先，1-A与Pd(OAc)₂配位形成2-B。2-B经乙酸盐辅助，实现C_γ-H活化。随后，通过NBS将该Pd^II中间体氧化为Pd^IV中间体。最后，经消除反应，即可获得γ–Br产物。

紧接着，作者研究了一系列不同的氧化剂（Scheme 4）。反应结果表明，2-B可与不同的氧化剂反应，从而有效的在γ位构建C-O、C-S、C-N、C-F、C-Cl、C-I和C-B键。值得注意的是，在C-X键形成过程中构型保持完整。

最后，作者对C_γ-BPin官能化的范围进行了扩展（Scheme 5）。当芳基上具有硝基、氨基、氰基、卤素、硼酸酯和酰胺基等，均具有良好的耐受性。其次，脂肪族环胺、杂芳胺以及生物活性分子varenicline（10-BPin）和cytisine（12-BPin）的胺，均以高选择性获得C_γ-H硼化产物。值得注意的是，具有硼酸酯产物可进一步转化为胺、醇等产物。

总结

美国密西根大学Melanie S. Sanford课题组报道了一种通过将底物与Pd催化剂配位后，再加入氧化剂的策略，从而实现脂环胺的C_γ-H的活化。通过该策略，成功实现了C(sp³)-卤素、氧、氮、硼和硫键的构建。值得注意的是，通过对C_γ-H与C_α-H功能化的相对速率的控制，对于反应至关重要。

参考文献

[1] For examples of C_α-H of alicyclic amines, see: a) S. J. Pastine, D. Gribkov, D. Sames, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14220−14221; b) K. R. Campos, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1069−1084; c) E. A. Mitchell, A. Peschiulli, N. Lefevre, L. Meerpoel, B. U. W. Maes, Chem. – Eur. J. 2012, 18, 10092−10142; d) L. Shi, W. Xia, Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 7687−7697; e) J. He, L. G. Hamann, H. M. L. Davies, R. E. J. Beckwith, Nat. Commun. 2015, 6, 5943; f) J. E. Spangler, Y. Kobayashi, P. Verma, D.-H. Wang, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11876−11879; g) W. Chen, L. Ma, A. Paul, D. Seidel, Nat. Chem. 2017, 10, 165−169.

[2] For examples of amines undergoing side reactions in presence of metal catalysts and oxidants, see: a) S. Murahashi, T. Naota, K. Yonemura, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8256-8258; b) N. S. Venkataramanan, G. Kuppuraj, S. Rajagopal, Coord. Chem. Rev. 2005, 249, 1249-1268; c) J. Park, Y. Morimoto,Y.-M. Lee, Y. You, W. Nam, S. Fukuzumi, Inorg. Chem. 2011, 50, 11612-11622; d) P. Liu, Y. Liu, E L.-M.Wong, S. Xiang, C.-M.Che, Chem. Sci. 2011, 2, 2187-2195; e) X. W. Cai, M. Sha, C. P. Guo, R. M. Pan, Asian J. Chem. 2012, 24, 3781-3784; f) J. Genovino, S. Ltz, D. Sames, B. B. Tour, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 12346-12352; g) Z. Ling, L. Yun, L. Liu, X. Fu, Chem. Commun. 2013, 49, 4214-4216; h) H. A. Malik, B. L. H. Taylor, J. R. Kerrigan, J. E. Grob, K. N. Houk, J. Du Bois, L. G. Hamann, A. W. Patterson, Chem. Sci. 2014, 5, 2352-2361; i) S. Kim, J. W. Ginsbach, J. Y. Lee, R. L. Peterson, J. J. Liu, M. A. Siegler, A. A. Sarjeant, E. I. Solomon, K. D. Karlin, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 2867-2874.

[3] For remote C–H functionalization blocking C_α-H sites on alicylic amines, see: a) A. McNally, B. Haffemayer, B. S. Collins, M. J. Gaunt, Nature 2014, 510, 129-133; b) J. Calleja, D. Pla, T. W. Gorman, V. Domingo, B. Haffemayer, M. J. Gaunt, Nature Chemistry 2015, 7, 1009-1016.

[4] For remote C−H functionalization protonating nitrogen on alicylic amines, see: a) C. Annese, L. D’Accolti, M. De Zotti, C. Fusco, C. Toniolo, P. G. Williard, R. Curcu, J. Org. Chem. 2010, 75, 4812-4816; b) C. T. Mbofana, E. Chong, J. Lawniczak, M. S. Sanford, Org. Lett. 2016, 18, 4258-4261; c) D. M. Schultz, F. Lvesque, D. A. DiRocco, M. Reibarkh, Y. Ji, L. A. Joyce, J. F. Dropinski, H. Sheng, B. D. Sherry, I. W. Davies, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15274-15278; d) M. Lee, M. S. Sanford, Org. Lett. 2017, 19, 572-575; e) C. M. White, J. Zhao, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 13988-14009.

[5] For remote C−H functionalization using directing groups, see: a) D. Antermite, J. A. Bull, Synthesis 2019, 51, 3171-3204; b) C. He, W. G. Whitehurst, M. J. Gaunt, Chem 2019, 5, 1031-1058; c) Z. Li, M. Dechantsreiter, S. Dandapani, J. Org. Chem. 2020, 85, 6747-6760.

[6] a) J. J. Topczewski, P. J. Cabrera, N. I. Saper, M. S. Sanford, Nature 2016, 531, 220−224; b) P. J. Cabrera, M. Lee, M. S. Sanford, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5599-5606; c) A. L. Dewyer, P. M. Zimmerman, ACS Catal.2017, 7, 5466-5477.