研究论文介绍

美国密西根大学Melanie S. Sanford课题组Angew: 钯介导脂环胺的Cγ-H官能团化反应

本文作者:杉杉

导读

近日,美国密西根大学Melanie S. Sanford课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文,报道了一种脂环胺(alicyclic amines)的γ-C-H键功能化反应,从而有效的构建C(sp3)-卤素、氧、氮、硼和硫键。值得注意的是,在添加氧化剂之前将底物与Pd催化剂配位,可控制Cγ-H与Cα-H功能化的相对速率,从而实现相应的选择性。

Palladium-Mediated Cγ-H Functionalization of Alicyclic Amines

Melanie Sanford and Ellen Y. Aguilera

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202101782

正文

多取代脂环胺(Alicyclic amines)是生物活性分子中常见的骨架。对于官能化脂环胺骨架的构建,常需多步合成。在过去几十年中,已开发出多种脂环胺Cα-H功能化的方法[1-2](Scheme 1a, kα)。同时,相对于未活化的C(sp3)-H键,氮被氧化为自由基阳离子使Cα-H位具有高酸性(pKa〜16)。相反,远离氮原子的C(sp3)-H键(如Cγ-H)通常比Cα-H的反应性低,因此位点的选择性则更具难度。若要实现脂环胺的Cγ-H官能团化,则需控制Cα-H的反应速率。迄今为止,大多数文献均通过底物的修饰来实现选择性。如通过其他取代基来阻碍Cα-H的选择性[3],使胺基的氮质子化以使Cα-H电子失活[4]或引入一个导向基团来加速Cγ-H的功能化[5]。基于该课题组前期[6]在氮上引入一个合适的导向基团,可将Pd催化剂和芳基碘化物(ArI)氧化剂配对,从而使kγ远大于kα(Int-1, Scheme 1b)。此外,当使用更强的氧化剂,则kα远大于kγ(Scheme 1b, entry II)。

首先,作者以1-A为底物,NBS为氧化剂,对钯催化C-H溴化反应进行了研究(Scheme 2)。当在100℃的叔戊醇溶剂中,1-A与PhI反应以30%的收率获得Cγ-H苯基化产物,而没有检测到α-官能化产物(kγ远大于kα)。然而,当使用NBS代替PhI时,未检测到Cγ-H溴化产物γBr。相反,分别获得30%收率的α-氧化产物αNαO。而在无Pd催化剂时,同样获得相似的结果。这些结果表明,使用NBS时,α-氧化速率(kα)远大于Pd催化的γ-氧化速率(kγ)。

作者假设,是否可通过底物1-A和Pd之间的预配位,从而实现相对速率的控制(Scheme 3a)。反应结果表明,当以2-A为底物时,以NBS为氧化剂,可提高kγ,可在乙腈溶剂中获得70%收率的γBr产物,并且仅存在少量的αNαO产物。为了简化合成的过程,作者设计了两步一锅法的策略,即先将1-A和Pd(OAc)2进行配位,然后加入NBS(Scheme 3b)。通过进一步的优化,可获得高达75%收率的γBr产物(αNαO <1%)。此外,作者也提出了一种可能的反应机理(Scheme 3c)。首先,1-A与Pd(OAc)2配位形成2-B2-B经乙酸盐辅助,实现Cγ-H活化。随后,通过NBS将该PdII中间体氧化为PdIV中间体。最后,经消除反应,即可获得γBr产物。

紧接着,作者研究了一系列不同的氧化剂(Scheme 4)。反应结果表明,2-B可与不同的氧化剂反应,从而有效的在γ位构建C-O、C-S、C-N、C-F、C-Cl、C-I和C-B键。值得注意的是,在C-X键形成过程中构型保持完整。

最后,作者对Cγ-BPin官能化的范围进行了扩展(Scheme 5)。当芳基上具有硝基、氨基、氰基、卤素、硼酸酯和酰胺基等,均具有良好的耐受性。其次,脂肪族环胺、杂芳胺以及生物活性分子varenicline(10-BPin)和cytisine(12-BPin)的胺,均以高选择性获得Cγ-H硼化产物。值得注意的是,具有硼酸酯产物可进一步转化为胺、醇等产物。

总结

美国密西根大学Melanie S. Sanford课题组报道了一种通过将底物与Pd催化剂配位后,再加入氧化剂的策略,从而实现脂环胺的Cγ-H的活化。通过该策略,成功实现了C(sp3)-卤素、氧、氮、硼和硫键的构建。值得注意的是,通过对Cγ-H与Cα-H功能化的相对速率的控制,对于反应至关重要。

参考文献

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