研究论文介绍

苯乙酸在DMF中脱羧也能发Science?

本文作者:竹悠

导言

在有机化学中许多经典的反应方法,依赖释放CO2生成活泼中间体以生成化学键。本文报道了化学稳定的C(sp3)羧酸及盐,如苯乙酸在没有催化剂存在下,于二甲基甲酰胺(DMF)溶液中进行脱羧。在13CO2氛围中和极性质子溶剂中,简单应用13CO2,就可以高化学和同位素收率生成同位素标记的羧酸。理解溶液中脱羧的机理后,醛、酮、和α,β-不饱和酯可以捕获中间体生成多种产物。

正文

在生物化学和有机合成中,脱羧(decarboxylation)是个基础且重要的过程,如生物合成中的有机酸失去二氧化碳CO2的次级代谢。脱羧酶通过稳定中间体如碳负离子(carbanions)和促进CO2从活性位点上逸出来加速反应,从而是在生理条件下脱羧(Fig. 1A)。羧酸底物中缺乏活泼碳中心相邻的强阴离子稳定基团时,底物呈化学惰性,难以自发脱羧,需要加热(Fig. 1B),因此,脱羧反应需要加热、加入氧化剂或者羰基进行修饰。无论是生物体内还是化学合成,羰基化反应/脱羰反应的可逆反应,都有重要意义,在这个过程中,生物体靠酶,而化学合成通过有机金属的强亲核性和CO2反应生成羧酸,或通过电化学进行。

Fig. 1A-1B 生物和化学中的脱羧反应

目前,羰基化反应/脱羰反应被验证低估,限制在特定的底物/介质中。如简单的脂肪族羧酸在二氧化碳中进行羰基交换反应,需要将纯物质加热到280–400℃。如同金属催化的脱羧偶联反应,是否可在溶液中进行有机羧酸酯的羰基化/脱羧反应呢?对此,加拿大阿尔伯塔大学(University of Alberta)的Rylan J. Lundgren进行了深入研究,论文发表在顶级期刊Science上。

Duanyang Kong, Patrick J. Moon, Erica K. J. Lui, OdeyBsharat, Rylan J. Lundgren

Direct reversible decarboxylation from stable organic acids in dimethylformamide solution.

Science 2020, DOI: 10.1126/science.abb4129

Fig. 1C芳基乙酸钾在DMF和MeOH中的交换反应

作者曾观察到,一些简单的有机酸在溶液中,质子催化脱羧反应中,可以自发发生同位素标记的13CO2插入反应(Fig. 1C)。如芳基乙酸1的钾盐,在DMF溶液中(0.1M)发生可逆的羰基化/脱羧反应。20℃下在13CO2氛围下可发生CO2交换反应。6当量的13CO2[CO2]=0.20 M条件下,15小时后12C/13C达到平衡。酸碱萃取后,13C同位素收率可达83%。但同样的条件下,甲醇作为弱酸,没有发生质子脱羧反应。这说明,1产生的亲核中间体更容易和CO2反应,而不是先被质子化。

1 反应条件优化

Fig. 1D 反应条件优化

羧酸1的抗衡阳离子影响了反应。Li+和Na+使反应变慢,Cs+加速反应。二价阳离子如Zn2+或Cu2+惰化反应,二价氯化物如MgCl2, CaCl2, MnCl2则直接抑制了反应。极性溶剂是必须的,介电常数ε>30的DMF, DMA, DMSO可以发生反应,而THF, DCE,H2O无法反应。冠醚如18-C-6,使反应速度加倍。这说明,溶剂分离的离子对促进了脱羧反应活性。

2 反应底物范围

可逆脱羧反应可发生在邻芳基、羰基、氰基或磺酰基的羧酸中,包括多种高值的合成前体、药物分子或氨基酸衍生物(Fig. 2)。并且产物的同位素可以保留(>80%)。当13CO2用量约为50当量时,同位素含量可>95%。因此目前这种顶尖水平(state-of-the-art)方法可以用于C(sp3)–13/14CO2标记的羧酸及衍生物,用于临床前及临床间的药物吸收、分布、代谢和排泄ADME过程。这与过渡态金属催化方法不同,电子效应影响了反应,如有阴离子稳定基团的(杂环)芳基乙酸盐可以在中等温度下进行(化合物1–4, 9, 10, 11–15,温度范围为20-80°C),而供电子基团如OMe、NMe2需要更高的温度(17–20,100 到130°C),加入冠醚18-C-6利于反应。

Fig. 2 典型底物结构

这个反应可用于广泛的底物,如硼酸酯、芳基卤化物、酮、醛、酯、酰胺、磺酸酯、多种杂环等。羧酸基团邻位有脂肪族、芳香族取代基也可以兼容,以及羧酸钾盐,如图所示。CO2交换反应,可用于同位素标记的药物分子,如非甾体消炎药等。

3 反应机理研究

CO2交换反应更倾向于碳亲核试剂,而不是直接脱羧。反应的速率和温度与底物稳定负电荷的能力相关。加入自由基抑制剂(TEMPO, BHT)对反应没有影响。反应通过碳负离子等价物进行,加入其它亲电试剂没有淬灭反应,可能是与DMF中CO2具有较高的溶解度,而且不易逸出相关,如13CO2在DMF中的浓度为0.25 M,并且1天内保持0.2 M的浓度。底物1苯乙酸的反应速率约是苯甲醛的10倍,可能是因为弱Brǿnsted酸催化的质子脱羧反应的跟酸性有关(Fig. 3A)。

碳负离子捕获CO2的能力抑制了反应向左移动,从而增提高了交换反应速率。氮气气氛中,苯乙酸一半生成了质子脱羧底物62以及进而捕获CO2的丙二酸63(Fig. 3B)。产物63可能是第二个当量的芳基乙酸酯产生了二烯醇亲核试剂,与脱羧反应释放的CO2反应。但这个二烯醇化物或烯醇不是CO2交换反应的关键因素。在CO2交换反应条件下,脱羧产生的烷基芳烯不再逆反应生成脱羧(Fig. 3C)。CO2中,H/D交换反应速率增加,反应可能生成酸酐了中间体(Fig. 3D)。

Fig. 3A-3D反应机理研究

4 应用衍生

用其它亲电试剂捕获直接脱羧中间体,可以生成多种产物。如与醛、酮、α,β-不饱和酯,生成碳碳键。或者和D2O反应,进行H/D交换,生成CD3标记的产物。

Fig. 3E  应用衍生

总结

本文报道的脱羧反应,令人耳目一新,与目前流行的金属催化脱羧反应不同,直接从反应的本质着手,产生的碳负离子与亲电试剂反应,方法简单,成功实现了多种底物的CO2交换反应进行同位素标记,并且可以和其它亲电试剂反应,拓展应用范围

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