研究论文介绍

武大雷爱文教授课题组Sci. Adv.:电化学氧化促使C(sp3)-H/O-H交叉偶联实现醚化反应

本文作者:杉杉

导读

早在4月份,本网站(化学空间)已报道了关于武汉大学雷爱文教授课题组在Nature Catalysis发表的关于电化学氧化末端炔烃的氨基羰基化反应。近日,该课题组又在Science Advances发表论文,通过电化学氧化途径,无需使用过渡金属催化和氧化剂,即可实现醇(非溶剂)与苄基、烯丙基C(sp3)-H的醚化反应。同时,通过自由基钟实验(环丙烷开环)和EPR实验表明,芳基自由基阳离子作为醚化反应的关键中间体。

Electrochemical Oxidation-induced Etherification via C(sp3)-H/O-H Cross-coupling

Huamin Wang, Kailun Liang, Wenpeng Xiong, Supravat Samanta, Wuqin Li, Aiwen Lei

Sci. Adv. ASAP DOI: 10.1126/sciadv.aaz0590

正文

醚类化合物广泛存在于药物和天然产物中,Williamson反应(常需使用具有离去基团的醇与亲电试剂反应)作为典型的合成方法,但常需对底物进行预官能团化处理,以及存在竞争性的β-H消除导致收率偏低(Fig. 1-A)。此外,通过两种不醇也可实现醚化反应,但需高温条件、存在自偶联副产物等(Fig. 1-B)。同时,在酸或过渡金属催化下,也可实现烯烃与醇的加氢烷氧基化反应(Fig. 1-C)。然而,更为高效便捷的构建C-O键的方法仍有待开发。

近年来,电化学氧化(电流替代氧化剂)已通过多种分子间C-H/X-H(X=N、S、O)的交叉偶联反应合成多种具有价值的分子结构。在无金属催化时,可通过阳极表面上电子转移产生自由基、自由基阳离子或阳离子,再与其它活性底物反应,同时阴极释放氢气。此类反应无需氧化剂和有毒催化剂的使用,即可实现C-H/X-H交叉偶联反应。同时,由于反应底物的氧化还原电位存在一定的差异,可实现底物选择性活化。因此,作者假设,在电氧化的条件下,利用醇和C(sp3)-H化合物(如苄基、烯丙基)的氧化还原电位的差异,实现C(sp3)-H/O-H交叉偶联反应从而获得醚化产物(Fig. 1)。在此反应体系中,C(sp3)-H化合物在阳极经单电子转移(SET)获得芳基自由基阳离子,再受亲核试剂(如醇类)的进攻即可获得目标产物,同时,阴极经SET释放氢气。基于上述的讨论,武汉大学雷爱文教授课题组报道了无需使用氧化剂和金属催化剂,可在恒定电流的无隔膜电解槽中,实现醇(亲核试剂)与苄基或烯丙基C(sp3)-H键的醚化反应。该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围等优点。同时机理研究表明,芳基阳离子中间体作为反应的关键中间体,并通过自由基钟实验(环丙烷开环)和电子顺磁共振(EPR)实验证明。

首先,作者对电化学实验所需的器材进行了相关的准备,如电极材料等。在准备好材料之后,作者以茚满1a和苯乙醇2a作为模型底物,进行了醚化反应条件的筛选(Table S1)。当在无隔膜电解槽中,使用10 mA恒定电流,可获得产物3aa(27%),而使用Cs2CO3作为碱时,收率可提高至50%(entries 1-2)。而对电极材料筛选中,使用碳作为阳极,镍作为阴极时,收率可提高至56%(entries 2-4)。而对溶剂的筛选表明,使用DCE和Et2O的混合溶剂时,收率可提高至60%(entries 5-7)而对碱的筛选表明,Cs2CO3效果最好(entries 10-11)。而对电解质的筛选表明,Bu4NClO4效果最好(entry 12)。此外,延长反应时间,收率也未提高,可能是由于产物分解导致。而在无电流时,则不发生反应(entry 14)。当在空气中反应时,也可获得产物3aa(50%),说明该反应对空气不敏感(entry 15)。

在获得上述最佳反应条件后,作者对底物范围进行了扩展(Fig. 2)。首先,固定茚满底物1a,研究醇2的范围(3aa3az)。当使用含有卤素的芳基醇时,反应不受定位效应影响,均可获得产物3aa3af,为后期修饰提供了多种可能。同样,含有多F原子的醇,也能够平稳的反应,获得产物3ax。此外,苯甲醇、β-甲基苯乙醇也可转化为相应的产物3ah3ak。而对烷基醇的筛选发现,环状醇均与体系兼容,从而获得产物3al3ap。但由于空间位阻的原因,导致产物3al3ar3au的收率偏低。此外,一些具还原不稳定的基团(炔烃、乙烯基),亲核敏感性基团(烷基氯、环丙基),也可获得相应的产物3at3aw3ap。值得注意的是,含有羟基的药物分子(如薄荷醇、表雄甾酮)也可作为底物,获得产物3ay3az

紧接着,作者C(sp3)-H化合物进行了研究(3ba3ga)。反应结果表明,四氢萘、含乙基的芳基化合物均与体系兼容,获得产物3ba3da。有趣的是,当使用4-乙基甲苯与苯乙醇反应时,获得乙基C-H键醚化产物3ea,而不是甲基。同样,产物3fa3ga,也说明了杂环化合物在该体系中也具有良好的耐受性。此外,该反应也可实现烯丙基C-H键的醚化,如环己烯与醇反应,分别获得产物3ha(50%)和3ia(46%)。同时,十二碳烯环也适用于该反应体系,从而获得目标产物3ja

为了进一步了解反应的机理,作者首先进行了自由基钟实验,在标准条件下,当使用环丙基苯作为底物时,获得开环产物3la,表明存在芳族碳自由基中间体(Fig. 3A)。而使用2,4-二叔丁基-4-甲基苯酚与2a反应时,获得产物3ka(Fig. 3B)表明在该反应中不能排除醇被氧化成O-中心自由基。

紧接着,作者也通过循环伏安法(CV)对反应的氧化还原电势进行了研究(Fig. 4A)。在2.22 V处检测1a氧化峰,在2.38 V处检测2a的氧化峰,表明茚满1a比大多数烷基醇更容易被氧化(Fig. 4A)。随后,作者也进行了EPR实验(Fig. 4B)。在1a的反应混合物中检测到由DMPO(5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物)捕获的自由基信号峰(碳自由基)。此外,在2a的反应混合物中未观察到信号峰,但不能从2a中排除O-自由基的存在,因为来自2aO-自由基可能具高反应性,可在与DMPO反应之前与溶剂进行氢原子转移。

根据相关文献的查阅以及上述总结,作者提出了一种可能的反应机理(Fig. 5)。首先,通过SET将茚满氧化为芳基阳离子中间体II通过共振形成中间体II,再在碱性条件下经抽氢反应形成中间体III。随后,III经共振成中间体IVIV再经单电子氧化形成阳离子中间体V。最后,醇与中间体V反应生成VIVI通过质子转移后即可获得目标产物。同时,阴极还原产生氢气。此外,不能排除醇被氧化成O-中心自由基,再与烷烃发生HAT的另一种机理。

总结

武大雷爱文教授课题组报道了,通过电化学氧化途径,无需使用过渡金属催化和氧化剂,即可实现醇(非溶剂)与苄基、烯丙基C(sp3)-H的醚化反应。该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围、多种官能团均耐受等特点。同时,通过自由基钟实验(环丙烷开环)和EPR实验表明,芳基自由基阳离子作为醚化反应的关键中间体。

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