研究论文介绍

武汉大学雷爱文教授课题组Nat.Catal.:电化学氧化末端炔烃的氨基羰基化反应

本文作者:杉杉

导读

钯作为催化剂,氧气作为氧化剂,是氧化羰基化反应中一种经济的方式。然而,一氧化碳和空气的混合气爆炸极限为12.5-74.0%,从而限制了该工艺的广泛应用。近日,武汉大学雷爱文教授课题组在自然催化杂志(Nature Catalysis)发表论文,报道了无需使用外部氧化剂,可在无隔膜电解槽中,通过电化学氧化实现末端炔烃的氨基羰基化反应。该反应具有广泛的底物范围(83个实例),涉及伯胺、铵盐等。此外,通过循环伏安法(cyclic voltammetry)、原位红外(in situ infrared)和快速扫描X-射线吸收精细结构光谱的相关研究与分析,进一步揭示了电化学氧化末端炔烃的氨基羰基化反应的机理。

Electrochemical Oxidative Aminocarbonylationof Terminal Alkynes

Li Zeng, Haoran Li, Jingcheng Hu, Dongchao Zhang, Jiayu Hu, Pan Peng, Shenchun Wang,Renyi Shi, Jiaqi Peng, Chih-Wen Pao, Jeng-Lung Chen, Jyh-Fu Lee, Heng Zhang,Yi-Hung Chen and Aiwen Lei

Nat. Catal. ASAP DOI: 10.1038/s41929-020-0443-z

正文

羰基化合物广泛存在于各类药物、天然产物和农药中。使用CO作为羰基源,O2作为绿色氧化剂,是氧化羰基化反应中合成羰基化合物最具有吸引力的策略之一。然而,由于安全性问题(CO和O2的混合物在12.5-74.0%范围内具有爆炸性),从而阻碍了其在化学工业生产过程中应用。因此,一种无氧催化体系有待开发。基于本课题组对电化学反应的持续研究,作者设想,是否可以通过阳极氧化的过程,来避免外部氧化剂的使用。在此,武汉大学雷爱文教授课题组报道了,在钯催化下,通过对电位的控制,实现炔烃、胺与CO(1 atm)的氨基羰基化反应。该反应具有广阔的底物范围,一些具有敏感性官能团的伯胺和仲胺,也能够与炔烃平稳的反应。相比之下,在高温和高压反应条件下,伯胺更易与CO反应获得甲酰胺产物(Fig.1a)。此外,铵盐也能够在该反应条件合成炔基酰胺化合物。为了进一步了解反应的机理,作者分别进行了原位红外实验以阐明每步的动力学过程,使用快速扫描X-射线吸收精细结构(QXAFS)光谱来探测反应过程中的关键钯物种(每个光谱0.5 s),这也填补了反应催化方面的空白(Fig. 1b)。

首先,作者以苯乙炔1和环庚胺作为模型底物,进行了相关氨基羰基化反应条件的筛选(Table 1)。通过对各种钯盐和膦配体的筛选之后(entries1-8),当在25℃的AgCl/Ag参比电极(0.5V)中,PdCl2(2%)和P(p-Tol)3(5%)具有较高的收率。同时,伯胺可在电化学条件下使用,获得78%产率的目标产物2与痕量甲酰胺产物2a(entry 1)。相比之下,使用其他钯盐会导致2a明显增多或目标产物2的收率有所偏低(entries 2-5)。此外,膦烷基上的苯基取代基对于实现高收率的结果至关重要(entries 6-8)。而对溶剂和电势的筛选中,并没有获得更好的结果(entries 9-12)。同时,对照实验表明钯催化剂和电流都对反应至关重要(entries 13-14)。与以前的工作相比(在80℃的高压釜中使用了CO/O2/N2(35 bar)的混合气体),该电化学反应条件非常的有效(entry 15)。

随后,作者开始对钯催化电氧化末端炔烃的氨基羰基化反应的具体机理进行了相关的研究。根据文献报道,作者制备了两个可能的中间体Pd-1Pd-2(两种配合物在室温反应一周也是稳定的)。在没有CuI(15%)的条件下,炔基钯物种Pd-1形成的很缓慢(Fig. 5ai)。此外,在类似反应的条件下(无电流),用苯乙炔1与钯配合物Pd-2反应时,可获得51%收率的2-乙酰胺产物28(Fig. 5aii),这表明在CO气体中,由氨基甲酰基中间体容易形成乙炔钯。最后,作者通过循环伏安法(cyclic voltammetry)、原位红外(in situ infrared)和快速扫描X-射线吸收精细结构光谱对相关机理进行了深入的研究。

根据上述实验结果以及相关文献的查阅,作者提出了合理化的反应机理(Fig. 5b)。首先,在碱性条件下,胺I与钯A和CO进行插入后形成氨基甲酰基中间体B。随后,炔烃II与中间体B反应生成乙炔钯中间体C。最后,中间体C经还原消除后获得2-炔酰胺化合物III。此外,Pd(0)中间体D经历阳极氧化,生成钯(II)中间体A,从而完成催化循环的过程。同时,通过阴极还原产生一定的氢气。

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对氨基羰基化反应的底物范围进行了研究(Fig. 6)。该反应不受定位效应和电子效应的影响,均可获得相应的产物227,收率17-77%。当带有给电子或吸电子基团的乙炔(如三氟甲基、氰基或甲氧基)时,可有效地进行转化,从而以51-54%的收率获得炔基酰胺产物35。同时,产物2的放大实验,也取得较好的结果。此外,具有多种官能团(包括杂芳族环)的多种胺(即脂肪胺、苄基胺和均苄基胺),均具有良好的耐受性,分别获得相应的产物622,但使用叔丁胺时,产物的收率低(10%、23%)。同时,该策略同样适用于适一些具有生物活性的伯胺(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲胺、色胺和脱氢松香胺)和丙酰胺,可在室温下获得中等收率的产物23252627。由于金刚烷基具有季碳中心,从而导致金刚烷胺产物24的收率较低(17%)。

接下来,作者将底物范围扩大到各种环胺(如吗啉、四氢异喹啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、氮杂环庚烷等)或无环胺衍生物,均可获得34-92%收率得目标的产物2863。值得注意的是,带有游离羟基(4859)的炔胺,也可获得令人满意的收率(48%、68%),以前的文献不易合成。此外,包括地氯雷他定(desloratadine)、去苄基多奈哌齐(desbenzyl donepezil)和氟西汀(fluoxetine)在内的四个重要药物分子,均可以31-87%的收率,获得所需的产物6468,这也为新药的发现提供多种可能。

在对于上述脂族胺底物扩展之后,作者开始尝试是否使用铵盐进行氨基羰基化反应。经过大量条件的筛选,作者发现,当使用Pd(OAc)2(8-15 mol%)和(±)-BINAP(10-15 mol%)作为催化剂和配体时,可实现铵盐与炔烃的反应,从而以合理的收率获得了炔基酰胺衍生物。实验结果表明,不同铵盐均可与CO和苯乙炔进行反应,获得相应的炔基酰胺产物69-84,收率为24-71%(Fig. 7)。此外,由于氨生成的速度慢,除NH4NO3以外,其他铵盐均导致较差的反应结果。同时,在电化学条件下,各种官能化炔烃均具有良好的耐受性,以73-49%的收率提供了所需的7080的产物。一些脂肪族炔烃衍生物也以中等收率转化为相应的产物8184

总结

武汉大学雷爱文教授课题组报道了,在钯催化下,通过电化学氧化的途径,实现多种胺源(脂肪胺、铵盐)与炔烃、CO的氨基羰基化反应,获得多种炔基酰胺衍生物。该反应具有广泛的底物范围,同时避免了气体混合的危险性以及高温/高压的反应条件。此外,通过循环伏安法(cyclic voltammetry)、原位红外(in situ infrared)和快速扫描X-射线吸收精细结构光谱的相关研究与分析,进一步揭示了电化学氧化末端炔烃的氨基羰基化反应的机理。

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