研究论文介绍

Science:大环双硫脲催化立体专一性糖苷化反应

本文投稿作者 芃洋雪

糖类化合物是生物体的重要组成部分,基本上所有的生命活动都有糖的参与,糖类化合物在提供能量、组成结构、信号传递中起到重要作用。一个多世纪以来,化学家制定了合成简单低聚糖和复杂多糖的方法和策略,然而合成复杂的糖类化合物仍缺乏通用方法,特别是构建糖苷键时的立体化学,这也制约了糖化学的发展。

糖苷的非糖部分叫配糖体,如果配糖体也是糖,那就形成双糖、叁糖或多糖,如乳糖、棉子糖、淀粉等;配糖体还可以是嘌呤、嘧啶、蛋白质等,可形成核苷、脱氧核苷、糖蛋白等重要生物活性物质。由于单糖有α-与β-型之分,生成的糖苷也有α-与β-两种型式。很多糖化学反应高度依赖于配糖体的空间和电子效应,缺乏通用性,而且立体化学不易预测。

最近哈佛大学Eric N. Jacobsen教授开发的大环双硫脲催化剂成功的解决了这一难题,论文发表在Science上(Macrocyclic bis-thioureas catalyze stereospecific glycosylation reactions. Science, 2017,355,162-166. DOI: 10.1126/science.aal1875)。

众所周知,亲核取代反应有SN1反应和SN2反应.两种途径,这同样适用于糖苷化反应。对于SN1反应,因生成羰基碳正离子中间体,亲核试剂会从两个方向进攻,易生成对映异构体,如图1A所示。而SN2反应靠的是异头碳上亲电试剂的性质,如图1B所示。

图1 A催化剂控制的立体选择性糖苷化反应,B 催化剂介导的立体选择性糖苷化反应。C 糖基化转移酶催化的立体选择性糖苷化反应,D 阴离子结合催化剂与羰基碳正离子中间体结合。图片来源:Science

自然界的糖基转移酶glycosyltransferase协同活化亲核试剂和糖苷磷酸酯,选择性生成糖苷键(图1C)。催化剂控制的非对映异构体选择性,亲核试剂加成到简单的非手性阳离子中间体上(图1D)。

不论是SN1还是SN2反应,都需要离去基团的解离。Jacobsen课题组开发了系列手性氢键-供体催化剂,通过活化阴离子离去基团促进了立体选择性亲核取代反应,这也可能适用于糖苷化反应。以甘露糖基氯1和中性苄醇的糖苷化反应作为模板筛选条件,在没有催化剂存在下,反应生成产物的比例为84:16(α:β),开始时多种单手性脲和硫脲衍生物催化剂的反应收性和选择性都很差,而通过协同氢键作用促进阴离子结合的催化剂双硫脲4选择性生成了β型产物。优化反应条件后以邻氯甲苯为溶剂,高浓度(0.5M)下反应时选择性最好,副产物盐酸可以加入无机碱消除,这里使用了氧化异丁烯IBO。

图2A: 催化剂的筛选优化;2B:异头碳糖基氯的影响效果;C:手性亲核试剂的影响效果。图片来源:Science

这些催化剂中C2对称的双硫脲催化剂6的选择性最佳,不管是(RR)还是(SS)型都能得到β产物,而且催化剂6自身的合成也简单,更重要的是反应条件适用于多种底物(图2B、C,图3)。

图3 底物范围扩展。图片来源:Science

对于反应机理,作者通过密度泛函理论计算(M06-2X/6-31G*/PCM:benzene),发现了一个松散的异步过渡结构,并且二氢吲哚酰胺羰基氧和甲醇的羟基存在氢键作用(图4B)。这样反应过程中,催化剂的硫脲基团与糖基上的氯形成氢键,使其成为更好的离去基团,同时酰胺侧链活化醇,使其更亲核。然而路易斯碱性和催化能力之间的关系非常复杂,如吡咯烷酰胺35碱性应强于33,但选择性没有增加(16:84 vs 15:85)。

图4A:催化剂酰胺键取代基的影响,4B:M06-2X/6-31G*/PCM理论计算的过渡态。图片来源:Science

    测试糖苷化反应的二级氢氘动力学同位素效应SDKIEs,发现对于β产物,异头碳上的C-H键正常,kH/kD>1,并随着催化剂路易斯碱性的增加而变大,说明反应时随亲核试剂的活性增强,过渡态的碳氧键长有所增加。而α产物的kH/kD>1.20,更倾向于依赖于糖碳正离子SN1反应(图4A)。

    这样,大环双硫脲催化剂立体转一性糖苷化反应提供了合成trans-1,2-,cis-1,2-和2-脱氧-β-糖苷化合物的新方法,因不需要特殊的保护基团和反应条件,适用性更广。

 

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Peng Li

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