研究论文介绍

星爆型分子,六个不同芳基取代苯环合成的新方法

众所周知,苯环是六角形结构,在六个碳原子上各结合有一个氢原子。那么这个氢原子被其他东西取代的话会变成怎样一个形状呢?如果这六个氢原子都被芳香取代基取代的话,其实会形成星型分子,也就是六苯基苯。这类分子利用偶联可以比较容易的就能合成出来,被取代后的六芳基苯环具有十分有趣的结构,并且拥有很特殊的性质。

那么,在这边,我们主要介绍一下拥有6个不同芳基取代的苯环结构的化合物。只是看一下结构的话,可能会觉得很简单,但是如果仔细想想的话,是否会有这六个不同的取代芳香环到底是怎样接上去的疑问?

当然,把苯环上的六个碳-氢键顺次连上取代基的合成方法目前来说还未被开发出来,所以合成这种六个完全不同的芳香取代苯环还是十分不容易的。

在今年,也是奥古斯特·凯库勒提出苯环结构的150周年之际,我们在这里介绍一下可以作为解决以上问题里程碑的一篇论文。

由于该论文的通讯作者是本网站的创办人山口潤一郎博士,最开始,为了不让大家觉得这有私用本网站推广自己论文的嫌疑,所以山口博士一直拒绝写这篇文章的介绍材料。但是该论文确实是很有趣,通过一番讨论,最终得以在这里展现给大家。

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那么,到底是怎样才能把6个不同的芳香取代基接在苯环上的呢?最直接的也是最有可能的手法肯定是,利用偶联反应顺次把不同的芳香基导入苯环。但是运用这种手法,如何能够随心所欲的在想要的位置导入所需取代基呢?另外,在导入几个取代基后,是否会由于电子效应或者立体位阻的影响,使得剩下的芳香基无法导入呢?

除了直接偶联的手法以外,利用二芳基乙炔衍生物作为原料进行[2+2+2]环化的手法也可能得到六取代芳环产物。[1]但是运用这种方法最终只能得到芳基取代的产物,太单一。

这次名古屋大学的伊丹、山口等人利用他们组知名的镍催化剂,该催化剂可以被用于杂环上C-H的偶联。首先合成四芳基取代噻吩,然后再通过与芳基乙炔进行Diels-Alder反应最终得到六个不同芳基取代的苯环产物,这也是该类化合物的首次合成,具有里程碑的意义。

“Synthesis and characterization of hexaarylbenzenes with five or six different substituents enabled by programmed synthesis”

Suzuki, S.; Segawa, Y.; Itami, K.; Yamaguchi, J.

Nature Chem. 2015 AOP DOI: 10.1038/nchem.2174

 

四不同芳基取代噻吩的合成法

接下来首先让我们一起来看一下中间体四芳基取代噻吩是怎样合成的。

论文作者首先以3-甲氧基噻吩作为原料,该原料有两大优势,第一,可以很容易的在2位选择性的导入取代基,另外环氧基在最后也能够很容易的转换成芳基。

最开始的芳基的导入本来可以用他们比较擅长的直接C-H偶联法得到[2],但是考虑到该起始原料需要大量合成制备,所以首先在噻吩的2位引入Br,然后使用鈴木ー宮浦偶联在2位选择性的导入了第一个芳基取代基。

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接着终于到了C-H偶联反应该出场的时候了。在这里也是为了能够顺利的大量合成该化合物,作者改良了已知条件,顺利的在噻吩的4位导入了再一个芳基取代基。

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剩下的5位同样也是利用C-H偶联引入第三个芳基后,通过3位剩下的甲氧基作为支架,利用鈴木ー宮浦偶联反应导入了最后一个芳香基,最终完成了四芳基取代噻吩中间体的合成。

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苯环骨架的构建

虽然看似简单的这步,仅仅只是利用Diels-Alder反应构筑苯环骨架,但是寻找合适的反应条件花费了大量的时间。首先氧化噻吩,在当量以上的三氟化硼的存在下,加入氧化剂mCPBA选择性的把噻吩氧化成S-氧化物, 然后与芳基乙炔在高温条件下进行Diels-Alder反应脱去氧化硫形成苯环骨架,最终成功得到六不同芳基取代的苯环。

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很遗憾的是Diels-Alder反应的方向选择性比较差,最终得到了位置异构的混合产物,但是作者还是很努力的尝试重结晶,貌似分离纯化得到了单一的产物。

虽然得到了纯物质,但是该化合物的结构鉴定还是一个难题。另外分离位置异构体还有另一种比较简便的方法,把一个芳基酮取代基的酮还原,再把还原后的羟基用TBS保护,作者发现得到的TBS保护的异构体用TLC就能很简便的分离,同时得到的纯物质很容易析出单晶,最终通过X-ray确定了化合物的立体构造。

通过以下的X-ray解析结果,我们可以看到,该化合物上的芳香环取代基按照各自角度排列着,真心十分漂亮。

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程序化合成

正如作者所述,该方法被他们称为程序化合成法。只要改变一下反应中使用的芳香基底物,我们就可以自由的改变引入噻吩中的芳基取代基。另外一个芳基乙炔原料也可以简单的制备,所以利用该方法可以自由的合成任意组合的六芳基取代苯环产物。

唯一比较可惜的是最后的Diels-Alder反应没有出选择性,当然,这个问题我想作者们一定会在以后的工作中找出合适的解决方法来!

有个题外话,比如6种芳香环取代的苯环衍生物的话,理论上有4291种不同组合的异构体。10种取代的有86185种,光是位置异构体就构成了超级庞大的化合物库。在这其中,可能有一些拥有未知不可思议性质的化合物存在。实际上作者们也对他们所合成的化合物的荧光性质进行了一系列的实验测试,性质方面也很有意思。

在苯环六角形上接入6个芳基,看似非常单纯简单的问题,到今天才被合成。从本质看这问题,并且解决了这个问题的化学家,我能感受到他成功后的喜悦。

 

著者感言

最后,我们请作者发表一下自己的感想。

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在苯环上任意位置引入想要引入的芳基取代基得到六芳基取代苯环(HAB)的手法,我们把他命名为「程序化合成法」,这也是该课题的主导教授伊丹健一郎教授的一个梦想。实际上早在2005年,伊丹研建立的时候,伊丹教授就给过一个学生(4年级)一个课题-在甲氧基苯环上的引入芳基,最后利用偶联得到HAB.但是当时最终没有得以实现。但是,当时那个4年级学生一直读到博士,到2009年的五年中成功开发了四个不同芳基取代噻吩的合成方法。

噻吩是功能性材料中很常见的骨架,具有多种潜在的性质。但是,作为我的观点的话,既然已经得到四取代的,那么再增加两个碳,不就能够满足六个,或许就能得到六取代苯环产物了。抱着这样的想法,2012年,我们开始对噻吩环进行“破坏”,伊丹教授最开始觉得这课题可能要花很久,所以给了我一个本科四年级学生来做这课题。而我刚开始觉得应该很快就能成功,但是真正开始做的时候发现,利用实验室原来的方法合成四取代噻吩中间体每次只能得到几mg的化合物,而为了满足下面的实验,大量合成显得尤为重要,所以首先,也就是该论文的第一作者铃木真君,改良了四芳基取代噻吩的合成法,利用改良法可以一次合成几g的化合物。然后对噻吩进行氧化,我们发现氧化后可以得到二烯中间体,利用这个发现,我们加入二芳基(相同取代芳基)乙炔共热进行[4+2]环化反应当时得到了五个不同取代的HAB。而上文所给的X-ray晶体解析也是铃木在硕士一年级时候的圣诞礼物。

接下来,我们改用非对称的二芳基乙炔,跟预测的一样,我们得到了无法分离的位置异构体,无论怎么改变条件,改变原料,异构体的比例也没有得到很好的改善。当时就准备合成一些五个不同取代芳基的苯环化合物,就这样把作为论文发出去,但是作为我自己,我真心热切希望能够成功合成六个不同取代的苯环,所以我交给了铃木一个很艰巨的任务,继续把这些位置异构体分离纯化。每次重结晶后,我们发现位置异构体的比例会稍微有点偏颇,在经过了六次的重结晶后,我们成功分离出了一个纯的HAB。但是,由于HAB分子的对称性问题,最终通过X-ray得到的数据很紊乱,无法解析。当时,铃木已经找到工作,签约了一家单位,所以我当时还是很着急。最终,我们通过还原一个取代基上的酮,引入TBS后,很容易的就能从混合物中分离纯化,并且,终于在2014年夏天前得到了X-ray的晶体构造解析。直到现在我还清晰的记得当时伊丹老师在走廊里高兴的叫声。

当时的夏天比较拼,我称其为「胜负之夏」,在那个夏天,我随即又合成了五芳基取代吡啶和四芳基取代萘环,并且测定了他们的物理性质,作为比较一起写入了论文。那个时候,铃木可能也是被这HAB的完美构造所吸引,毅然退掉了当时已经签好的公司,决定继续留下读博。

该课题不仅仅是为了发一篇论文,我选择挑战该课题真正的用意有两点。第一点是伊丹教授分子十分中意于具有扭曲的构型纳米石墨烯和环-对亚苯基类化合物,一直在这方面进行着努力探索。另一点,对于我个人,作为一个合成化学家来说,我不仅想合成一些天然产物,对于前人没有合成出来的分子,我也很想挑战一下。

该论文的发表一方面实现了伊丹教授多年以来的一个梦想,另一方面也是对铃木同学的努力的回报。从今以后,我们还要合成一些更加酷、更加漂亮的分子。在这里,我衷心感谢为这个研究付出过努力与有过贡献的共同研究人员。

 

2015年1月30日 山口潤一郎

 

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